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25如何让我们的微生物更健康

你好，欢迎来到《医学趋势50讲》。

前面几讲，我们系统地了解了人类微生物组的最新研究进展。听完这些内容之后，大家一定会问这样一个问题：既然微生物对我们人类健康这么重要，那么我们有没有方法干预人体微生物呢？换句话说，如果我们体内的微生物组变得不健康了，我们有什么方法能让它们重回健康状态呢？这节课我们就来聊聊这个问题。

说到调理微生物，大家第一个想到的肯定是饮食。随着科学的进步，饮食不再仅仅是“生存刚需”，也可以作为疾病治疗或者辅助治疗的重要方式，例如有可以治疗儿童癫痫的生酮饮食、有益心血管健康的地中海饮食，还有防治高血压的DASH饮食等等。

饮食影响肠道微生物的作用链条也很直观。首先，我们每天吃掉的食物都要和胃肠道微生物亲密接触。其次，我们吃进去的食物也是微生物赖以生存的能量来源。那么饮食对于微生物组成和丰度的影响可能是非常巨大的。原理上没有问题，那么实际效果怎么样呢？

我们来看一例非常典型的研究。年，上海交通大学赵立平教授团队进行了一项非常有意思的试验[1]。参与试验的人都是2型糖尿病患者，他们被随机分为两组，对照组采用中国糖尿病学会患者教育和膳食指南推荐的饮食，也就是传统意义上，我们认为非常健康的糖尿病患者饮食方案。

而试验组则采用总热量和总营养素含量相同的高膳食纤维饮食，两组患者同时服用阿卡波糖作为治疗药物。总的来说，两组患者在饮食方案上唯一的区别就是，试验组每天摄入的膳食纤维比对照组多了将近40克。

那么试验结果如何呢？虽然都是健康饮食，但是效果还是相差不少的，对照组，也就是指南推荐饮食组，3个月后有一半的患者糖化血红蛋白达标。而高膳食纤维组呢？有89%！也就是说，仅仅每天多摄入40克的多样化的膳食纤维，就让患者糖化血红蛋白达标率获得了显著的提升。

除此之外，这部分患者的空腹血糖和餐后血糖在试验开始不到一个月的时候就已经有了非常明显的下降，体重和血脂的减少也更多。

那么，这一切究竟是怎么发生的呢？这40克的多样化膳食纤维究竟给患者的微生物带来了哪些变化？研究者们发现，高膳食纤维组患者有15个菌株在治疗后显著增加，其中包括对淀粉、膳食纤维等物质利用率更高，发酵产生能量和短链脂肪酸更多的菌，它们比其他的益生菌生态竞争力更强，对不良环境的耐受力也更强。显然，更坚强的菌群更好地改善了患者的病况。

听完上面这个振奋人心的研究，大家一定对饮食改变微生物充满了信心。毕竟这种方法不打针不吃药，光靠改变一下食谱就能带来巨大的获益，听起来就让人觉得美滋滋啊。不过目前我们还不能高兴得太早，因为诸如此类的成功研究还很少，大部分情况下，靠饮食其实很难改变微生物组的状况。

饮食不那么行的话，补充益生菌可不可以呢？

说到益生菌，大家再熟悉不过了，什么富含益生菌的酸奶、饮料、保健品等等，数不胜数，甚至还有“益生菌牙膏”。这牙膏有没有用不好说，不过益生菌确实已经在一些试验中被证明有益于人体了，比如可以预防新生儿败血症、治疗细菌性腹泻等等。

但我要说的是，益生菌该如何吃，仍然有很多未解之谜。

比如，一般情况下，我们都认为益生菌肯定是活的好啊。你看各个厂商的酸奶广告里都会特意提到，富含几十万活性益生菌。那么，活菌真的比死菌好吗？

几个月前，首个人体研究就发现[2]，在小鼠里效果超好的著名益生菌——Akk菌，在超重和肥胖患者中，也可以改善他们的体重，并且可以进一步影响胰岛素敏感性、血浆总胆固醇、肝功能障碍以及炎症相关标志物水平等一系列指标。但前提是，这些Akk菌必须得是死的！活菌可没有这种效果。

很奇妙吧？但这还不是益生菌领域唯一的问题。年的时候，有两篇论文同时以封面论文的形式发表在了著名学术期刊《细胞》上[3,4]，它们给我们提出了另外两个很严肃的问题。

第一个问题是：我们吃进去的益生菌究竟能不能在肠道定居呢？

科学家试验了11种常见的益生菌，像什么植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和嗜热链球菌等等。这些益生菌都没什么问题，也能顺利通过上消化道，进入肠道中，志愿者的粪便微生物分析也全都显示益生菌的丰度在增加。但问题在于，一部分志愿者肠粘膜和肠腔内的微生物群组成是没发生什么变化的。

那这究竟是为什么呢？原来，这些益生菌们就是到此一游，根本没定居到肠道。同时研究也显示，志愿者的益生菌定殖情况个体化差异非常大，有的人对益生菌接受程度颇高，整个菌群近似重组；但有的人就油盐不进，“他强任他强，清风拂山岗”，任你们这些益生菌再怎么好，也哪来的回哪去吧~

我们再看第二个问题：抗生素治疗之后，能否用益生菌帮助重建肠道微生物呢？这个思路看起来再正常不过了，但是现实也没有想象得那么美好，因为科学家发现，用益生菌帮助肠道菌群重建，可能不但不管用，还会适得其反。

在试验里，菌群恢复速度最快的是粪菌移植，不但快，而且好，几乎只用了一天时间；其次是自然恢复，大概用了21天。令人没想到的是，垫底的竟是益生菌，参与试验的志愿者们在5个多月后，肠道菌群依然是失调的！为什么会这样？因为外来的益生菌影响了整个消化道的基因表达和功能，导致了一些炎症介质和抗微生物肽转录水平升高，这可能耽误了“土著”微生物的再次入住。

所以目前来看，益生菌究竟能不能补，在什么情况下补，怎么补，都存在很多疑点和未解之谜，需要科学家进一步探索。

说完益生菌，我们再来看看微生物的代谢产物。

靶向代谢产物在我看来大概属于曲线救国的策略。因为菌群分泌的代谢产物通常也可以调节宿主与微生物的相互作用，包括短链脂肪酸、氨基酸、胆汁酸、维生素和多糖等等。

其中短链脂肪酸应该是大家最熟悉的，这是一类包含2-6个碳原子的脂肪酸的总称，主要由膳食纤维分解后产生。在这个小家族中，乙酸和丁酸算是明星成员，乙酸可以维护肠道屏障的正常功能，而丁酸则具有抗炎、抑癌、抑制血管生成的特性。之前就有研究发现，一种高直链玉米淀粉可以被肠道微生物分解产生乙酸盐和丁酸盐，调节免疫系统，抑制自身免疫反应，一定程度上预防小鼠1型糖尿病的发生。

其余的几种代谢产物中，谷氨酸与脂肪细胞的体积有关，会诱导肥胖的发生；胆汁酸作为一种重要的信号分子，可以激活多种信号传导途径，调节能量代谢平衡、帮助控制体重等。

原理上看似说得通，但在实际使用中，靶向代谢产物存在一些很明显的限制因素。比如，一条代谢途径可能由多种微生物调节，当补充或抑制某种代谢产物产生后，会不会造成微生物群的暂时性紊乱？会不会影响相关正常代谢产物的生产？以及长期补充特定代谢产物，会不会让微生物对这种代谢产物产生抗性？

这一系列的复杂问题都还需要科学家进一步研究。

最后，我们来看目前最重要的一种干预微生物的方法，它就是粪菌移植。

与前几种方法相比，粪菌移植，这名儿听起来就会让人产生很多不好的联想，但是你可别小看了它，有些传统疗法搞不定的疾病，说不定都得仰仗它。

艰难梭菌感染就是个很好的例子。

年，首个随机对照临床试验[5]证明，用粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染，效果优于抗生素治疗。再结合之前各种小型临床试验的结果，粪菌移植成功地成为了指南推荐的，用于治疗复发性艰难梭菌感染的疗法。

常用的粪菌移植方法有两种，一种是经鼻-十二指肠管途径，将菌液注入，另一种则是通过肠镜。这两种方法对于患者来说都是有效的，不过想想，虽然经过了好多道工序的处理，但不管是从鼻子灌，还是从肠道塞，患者都挺痛苦的，还要承担一定的安全风险。

因此，粪菌胶囊应运而生。科学家将冻干的粪菌液封存在胶囊里，让患者采用口服的方式，不过这种方法能不能和直接移植取得同样的效果，一直没有得到证实。

直到年底，一项大型临床试验登上了《美国医学会杂志》[6]。在单次治疗后12周，胶囊组患者与结肠镜组患者的治疗有效率同为96.2%，但是胶囊组的患者显然对治疗的接受程度更高一些，绝大部分患者都表示这种治疗方式“一点都不讨厌”。

虽然截至目前，只有复发性艰难梭菌感染的粪菌移植治疗获得了美国FDA的批准。但未来，在治疗炎症性肠病、2型糖尿病、肥胖以及代谢综合征等方面，粪菌胶囊都大有可为。

不过这里需要说的一点是，尽管疗效显著，但是粪菌移植也有一些可能发生的副作用，包括细菌性血液感染、胃肠胀气、腹痛、痉挛、恶心和发烧等等。这些副作用的原因还不明确，不过有科学家猜测，尽管粪菌的供体确定是健康人，菌液也经过多次处理，但仍然不能排除粪便中可能存在的一些载量很低、不易检测到的不良微生物，或是一些非微生物成分。这些成分可能会对患者造成潜在的影响。

总结一下，用微生物组改造医学是一项伟大的工程。但听过这几讲的内容之后，你想必和我一样，对肠道微生物未来的应用充满了希望，也充满了担忧。因为虽然我们的科学家已经这么努力了，研究也取得了很多突破，但目前来讲，人类离“破译肠道微生物的秘密”还是有很长的距离。

如何将相关性推进到因果关系？不同地理，种族和营养背景的人群研究结果如何互相借鉴？真菌和病毒等非细菌微生物对疾病有什么样的影响？这些都是尚在眼前，亟待解决的问题。

好了，这一讲的内容就分享到这里。在这一讲的最后，也是微生物这个篇章的最后，我邀请你和我一起畅想一下，下一个20年，微生物的研究可能会取得哪些突破呢？欢迎将思考写在评论区，我们一起互动。