整理：李瑞杰
校对：医院重症医学科
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摘要
急性肝衰竭是一种罕见的、但可能致命的疾病。过去的几十年来，在处理全面优化的背景下，急性肝衰竭的预后业已得到改善。这一积极的趋势与该病的早期识别，ICU处理的改进以及急诊肝移植的进展有关。因此，我们旨在回顾目前尤其是在ICU背景下，对该综合征的诊断和治疗方案，。
关键词：肝炎;肝衰竭;重症监护
前言
急性肝衰竭（ALF）是以新近发生和快速进展的肝功能障碍为特征的，伴有神经功能和凝血功能障碍的罕见病症。它在年轻个体中更为常见，其病原学存在地域差异，并会影响到临床病程和预后。过去几十年来，在处理全面优化的背景下，ALF的预后业已得到改善。然而，目前在符合预后不良标准而又不能进行急诊肝移植的患者中，发病率和死亡率仍然很高。
定义和流行病学
ALF定义随着时间改变业已改变，目前包括以下特征：INR≥1.5，肝性脑病（HE）引起的不同程度的神经功能障碍，既往无肝硬化病史，且病程￡26周[1]。该定义的例外是Wilson病、自身免疫性肝炎或垂直传播的乙型肝炎急性发作的患者，即使其存在潜隐性肝硬化，如果新发的肝脏损伤时间≤26周，仍可纳入ALF的范畴。
基于黄疸和HE发病时间，ALF曾被分为3型（表1）：超急性（7天内），急性（8至28天）或亚急性（5至26周）[2]。然而，这种分型的临床价值尚未完全阐明，因为其对预后的影响绝大部分似乎与潜在的病因有关[3]。
据报告，在发达国家中ALF发病率每年每百万人中少于10例[4]。其病因在世界范围内也各不相同：在东方发展中国家，病毒感染（主要为甲型或戊型肝炎）占全部ALF病例的95%，西方发达国家报告的ALF病因呈多样化[5]。在英美，对乙酰氨基酚过量是ALF的主要原因[3.6]。在欧洲其他地区（如德国和葡萄牙），ALF最常见的原因是非乙酰氨基酚药物诱发的肝损伤、血清学阴性（病因未名）肝损伤和病毒感染（主要是乙型肝炎）[7.8]。ALF病因总结在表2[1.3,.4.9]。
过去几十年来，ALF的预后业已改善，来自英国的单中心报告，医院整体生存率从~年的17%增至~年的62%[10]。~年美国多中心注册报告，在ALF患者中，接受肝移植（LT）的2年生存率92%，对乙酰氨基酚过量自发性恢复的生存率为90%，非乙酰氨基酚过量自发性恢复的存活率为76%。这种积极趋势归咎对疾病的早期识别，ICU处理的改善以及紧急肝移植的进展[10]。总之，ALF最常见的死亡原因为多脏器衰竭（18%）、肝衰竭（17%）和脓毒症（12%）[11]。
病理生理学和临床表现
在ALF中，肝脏损伤导致肝细胞广泛死亡，伴有固有免疫系统反应（Kupffer细胞和循环单核细胞）激活，导致炎症介质的大量产生。这些“泛溢”的炎症介质进入循环，最终导致系统性紊乱和ALF的临床表现[12]。失控的全身炎症反应综合征（SIRS）和继发性多器官衰竭可能与此有关。
在促炎反应同时，代偿性抗炎反应也在发生[13]。虽然在损伤的肝脏内，抗炎介质的产生具有抑制促炎症反应、限制组织损伤范围、和促进肝脏再生的作用，但释放进入体循环中则易于并发感染[14]。在该阶段，循环单核细胞可功能受损，并很少能对感染刺激作出反应，这种状态通常被称为免疫麻痹。因此，脓毒症和多脏器功能衰竭常常是ALF死亡的原因。ALF相关性器官衰竭的临床表现总结于表3。
一般处理
急性肝损伤（肝炎）或ALF的初始处理是支持治疗，旨在优化肝脏再生的条件，并尽可能早地预防和治疗并发症[17]。虽然大多数急性肝损伤患者可以在普通病房中进行治疗，但ALF患者应该尽快转入ICU，理想的是入一能提供LT的中心，当其迅速恶化时能尽块进行LT[1]。
初始诊断方案应针对肝炎的严重程度、HE、凝血障碍和其他器官衰竭进行检测和评估。临床病史采集，如果可能应重点了解黄疸和HE发病之间的时间，病因（例如酒精摄入、病毒感染、药物、蘑菇或中药汤剂的摄入），既往已知或疑似的肝脏疾病。体格检查应检测器官衰竭的体征，应包括精神状态评估（对显性HE使用West-Haven标准；对隐性HE如可行进行神经心理学测试），并查找慢性肝病体征。
实用的初始实验室检测项目列于表4。腹部超声检查（多普勒研究）或计算机断层扫描（CT）扫描（如安全可静脉造影）等影像学有助于排除慢性肝脏疾病，以及胆道、胰腺、和其他可能引起或参与肝衰竭的腹腔内病变。肝活检（经皮或经颈静脉）可以确诊。当病因仍不清楚，应考虑肝活检（经皮或经静脉），病理组织学信息可能有助于更改治疗决策，包括LT的评估。
一般治疗方案
血流动力学
ALF患者通常表现为容量不足，需要液体复苏。与许多其他低血容量综合征一样，初始液体应选择晶体液，最常用生理盐水（0.9%氯化钠）[17]。此外，可考虑使用限氯溶液（如等离子电解质液[Plasma-Lyte]，哈特曼溶液[Hartmann溶液]），因已有研究显示限氯溶液可降低重症病人代谢性酸中毒和急性肾损伤（AKI）的风险[18,19]。在无ICU条件时，一些最简单的参数可以作为初始液体复苏的指标（此时应避免液体负荷过度），如平均动脉压≥60-65mmHg，尿量≥0.5ml/kg/h，乳酸≤2mmol/L。
充血性肝炎（例如心力衰竭）则与此相反，患者可能为液体负荷过度，利尿剂可有助于改善肝脏功能。
肝性脑病
纠正所有可能导致急性意识障碍的因素（例如脱水、感染、血清离子紊乱）对HE的治疗很重要。为此，应避免使用镇静药物，除非在必要情况下（例如，HE进展患者躁动，或需要气管插管）。为除外颅内病变，需要考虑进行CT扫描。只要可行，尽可能维持常规口服或肠内喂养[20]。乳果糖可增加不做肝移植患者的生存率，但腹胀时应慎用[21]。L-鸟氨酸-L-天冬氨酸对HE级别和整体生存率均未显示出有益的影响[22]。
凝血功能障碍：
在ALF时，几种代偿机制可使血栓弹力图测定的总体凝血功能显示正常，即使是INR明显升高患者[23]。在无活动性出血或侵入性操作的情况下，不建议用新鲜冷冻血浆纠正INR，因为临床上显著失血少见，而且易掩盖INR动态的变化，INR动态变化是预后重要的标志物[1]。然而，少数ALF患者可能存在维生素K缺乏，故可补充维生素K至少一次[1.24]。
ALF时，血中纤溶酶原激活抑制剂-1水平增高，可限制纤维蛋白溶解引起的出血[25]。在无活动性出血或侵入性操作的情况下，血小板计数至少应维持在自发性出血的阈值以上。
感染
ALF因免疫麻痹使感染易感性的风险增加，可能妨碍急诊LT。因此，应对感染进行监测（包括胸部影像学以及痰液、尿液和血液的定期培养），同时坚持降低开始抗生素治疗的门槛[1]。业已证实预防性抗生素治疗不能改善ALF的21天存活率[26]。然而，III-IV级HE或SIRS的发生总会合并感染，而且患者预后不良[27.28]。
病因特异性治疗方案
对乙酰氨基酚
N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为对乙酰氨基酚中毒的解毒剂被大量应用。其作用机制主要系补充谷胱甘肽，它是对乙酰氨基酚在肝脏解毒的一个关键分子[29.30]。业已显示应用NAC可显著改善ALF的总生存率，而且不良反应发生率较低[31]。尽管报道称NAC在对乙酰氨基酚摄入48小时内更有效，但目前许多中心只要怀疑对乙酰氨基酚中毒时（例如，对乙酰氨基酚摄入量超出正常剂量范围或转氨酶≥IU/L，特别是在酒精摄入或禁食情况下）即开始使用，不论对乙酰氨基酚的剂量，摄入后的时间或对乙酰氨基酚的血清水平，因为通常很难确定药物初始摄入的时间，或药物是一次性摄入或分次摄入[1.32]。NAC给药方案见表5。
非对乙酰氨基酚
在非对乙酰氨基酚相关性ALF中，即药物诱发的肝损伤或乙型肝炎，NAC似乎亦有治疗作用，因为已有资料显示在HE早期（I-II级）给药可改善不做肝移植患者的生存率[33.34]。这些结果可能与NAC的其他作用有关，例如，改善血液动力学和氧合，降低脑水肿的风险[26,35]。该作用机制尚不明了，可能涉及到减少促炎细胞因子（例如IL17）的产生，清除自由基，或改善肝血等[35.36.37]。
几种病因的ALF可能需要特异性治疗，例如：（1）乙型病毒肝炎、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒相关性ALF，考虑抗病毒治疗；（2）自身免疫性肝炎相关性ALF，考虑类固醇治疗；（3）毒蕈中毒相关性ALF，考虑给于青霉素G或水飞蓟宾；（4）妊娠相关性ALF（例如，妊娠急性脂肪肝，或溶血、肝酶升高和血小板降低（HELLP）综合征），考虑立即终止妊娠[1]。
重症监护处理
ALF可能导致多个器官衰竭，因此应尽早考虑转入ICU，特别是当HE在普通病房难以控制或凝血功能障碍进展时。在此背景下，除按综合ICU的原则对衰竭器官进行支持外，尚有一些特殊性应予以强调。
急性肺损伤：
ALF患者可能发生急性肺损伤，在临床病程晚期更常见，即肝再生期或脓毒症期[4]。虽然急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者需要呼吸机支持的天数可能更多。但对血管活性药物或肾脏替代治疗（RRT）的需求，ICU停留时间以及病死率，与无ARDS的患者相似[38]。
在此情况下，ARDS的处理可能很困难遵循一般重症监护原则，因为增加呼气末正压可加剧脑水肿或肝脏充血[39]。无论如何，应寻找每个患者最佳的呼气末正压。既可有助于改善氧合，又可使不良后果最小化[40,41]。
血流动力学：
ALF患者表现为典型的高动力循环特征，即高心排量和低外周血管阻力，与高动力型脓毒症相似。对容量补足后仍持续性低血压的患者，去甲肾上腺素是首选的血管活性药物，可加用或不用血管加压素及其类似物[42]。
应当应用超声心动图或侵入性血液动力学监测（例如PiCCO，SwanGanz导管）评估心脏功能，帮助确定液体和/或血管活性药物的滴定剂量。肌钙蛋白水平升高，与III-IV级HE和总体死亡率的增加相关[43]。然而，尚不明了这是亚临床心肌缺血的表现，还仅仅是代谢应激的反应[44]。
对可能存在相对性肾上腺功能不全的患者，使用类固醇可减少去甲肾上腺素剂量，并伴有总死亡率的降低[45]。
急性肾功衰竭：
AKI在ALF患者中的发生率可高达70％，并引起总体生存率降低[46]。如AKI并发高磷酸血症，将使肝脏再生受损，患者的预后更差[47]。AKI通常是多因素的，较常见某些病因为：缺血性肝炎，妊娠急性脂肪肝，HELLP综合征，热射病，甲型病毒性肝炎，或由对乙酰氨基酚、苯妥英、复方新诺明或大环内酯类引起的药物性肝损伤[48]。在这种情况下，开始肾脏替代治疗的经典适应症包括严重酸中毒、高钾血症、无尿和/或液体负荷过度[49]。其它适应症可包括：去除毒性物质（例如对乙酰氨基酚、氨），难治性低钠血症、或难以控制的高热[50,51]。RRT选择连续模式，而非间歇模式，因为后者会使血流动力学不稳定和脑水肿的风险增加[52]。
脑水肿和颅内高压：
过去的几十年来，ALF患者脑水肿发病率业已下降[10]。这种积极的趋势反映出预防性监护的改进和急诊LT的应用[17]。
ALF时，星形胶质细胞肿胀可引起细胞毒性脑水肿，最终导致小脑扁桃体疝和死亡。肝-脑促炎信号机制涉及源于全身的细胞因子转导，以及氨和乳酸的胶质毒作用[53]。
经常性的神经学检查（包括瞳孔）和经颅多普勒探查是监测脑水肿和颅内压征兆的简单策略。相反，CT的影像表现与颅内高压的病程并不同步，在这种情况下CT发现往往过晚。业已显示，侵入性颅内压监测不能改善这些患者的住院生存率[54]。然而，脑水肿和颅内高压的极高危患者（如血氨mmol/L，需要血管活性药，或需要RRT）是否可从这种容量监测中获益尚不明了[55]。
脑水肿和颅内高压的治疗方案包括：（1）床头抬高30°；（2）尽量减少对患者的刺激；（3）镇静和侵入性机械通气；（4）治疗发热（尚未证实亚低温可预防脑水肿和颅内高压）[56,57]；（5）治疗癫痫（预防的价值仍不清楚）[1]；（6）应用液体和/或血管活性药物的目标平均动脉压应≥75mmHg，维持目标颅内压25mmHg、脑灌注压50mmHg；（7）考虑使用RRT更有效地促进血氨清除[51]；（8）III-IV级HE患者可使用高渗盐水（3-30%输注）预防，血清钠目标为-mmol/L[58]；（9）当存在明确的颅内高压时，考虑使用甘露醇（0.5-1g/kg静注）暂时降低颅内压，（如果血清渗透压mOsm/L可重复使用）[59]；（10）在经优化治疗仍有明确颅内高压的病例，考虑使用过度换气（目标为PCO-30mmHg）以期延缓向小脑扁桃体疝进展的过程[60]。
体外肝支持系统
在ALF时使用体外肝支持（ECLS）系统的基本原理是帮助维持内环境稳态，等待肝脏再生（例如缺血性肝炎，或对乙酰氨基酚相关性ALF）；或等到可利用的器官进行肝移植（适用于所有病因）。理想的ECLS系统应能辅助3大肝脏功能：去除毒素、生物合成、和免疫调节[61]。然而，尚无一人工（通过膜净化）或生物人工（肝细胞）系统能有效地完成所有这些功能[62,63]。
在ALF中，已有两种人工ECLS系统进行随机对照试验研究：分子吸附再循环系统（MARS）和高容量血浆置换（HVP）。在MARS中，血液通过一浸透白蛋白的高通量透析膜（孔径50kDa）进行透析，对侧为白蛋白透析液。随后，2个串联的活性碳吸附柱和阴离子交换树脂吸附柱，可去除去大部分水溶性毒素和白蛋白结合毒素。在最近的一项研究中，尚未证实MARS能改善ALF患者的6个月生存率[64]。然而，不论何种病因列入肝移植的中位时间仅18小时，75%的入选患者在24小时内接受了LT。
HVP是用新鲜冰冻血浆替代患者的血浆，旨在去除血浆细胞因子和粘附分子，替换血浆因子，并可能对免疫系统进行调控。最近的一项研究业已显示，HPV可显著改善患者的住院生存率，尤其是有LT禁忌症的患者[65]。然而，长达12年的入选期限制了研究的说服力。MARS和HVP已报告的副作用与标准治疗相似[64,65]。
几种生物人工ECLS系统，例如：HepatAssistTM（Arbios，前身是Circe，Waltham，Massachusetts，US），体外肝支持装置（ELADTM;VitalTherapies，SanDiego，California，US），模块化体外肝支持系统MELSTM;Charit，Berlin，Germany），生物人工肝支持系统（BLSSTM;ExcorpMedical，Minneapolis，Minnesota，US）和阿姆斯特丹医学中心生物人工肝（AMCBALTM;AMC，Amsterdam，TheNetherlands）业已进行了临床测试[1]。荟萃分析显示这些系统未能改善ALF的生存[66]。然而，在人体中可能需要更好设计的临床试验对这些系统的疗效和安全性进行充分评价[67]。
肝移植
LT是ALF患者唯一确定的治疗。据报道，在移植后一年内ALF患者的总体生存率低于肝硬化患者，但从那以后则开始趋于相似[68]。事实上，ALF患者LT后发生死亡，大多数死于术后3个月内的感染[4]。然而，过去几十年来，ALF的LT后的生存率业已改善，在至年期间21天生存率达到96%[69]。在ALF中，常规用尸体供肝进行LT，但是在一些大型治疗中心业已进行活体供体移植，其预后也可以接受。尽管如此，有关伦理问题然饱受争议，即活体捐献者有被强制、以及发病或死亡的风险[70]。降低肝脏供体等候期死亡的另一个策略是辅助移植（部分移植暂时支持自体肝脏再生），这也显示了合理的预后[71]。
在ALF中，为确定患者移植的优先级别，基于不做LT的死亡风险对患者进行分层至关重要。出于此目的，国王（Kings）学院标准已经在全球范围内广泛应用（表6）[72]。最近的一项荟萃分析显示，国王学院标准与MELD评分相比，预测对乙酰氨基酚相关性ALF预后的能力，敏感性分别为58%和80%，特异性分别为89%和53%；，预测非对乙酰氨基酚病因ALF预后的能力，敏感性分别为58%和76%，特异性为74%和73%[73]。因此，国王学院标准对对乙酰氨基酚相关性ALF具有高度的特异性，但对非乙酰氨基酚相关性ALF的准确性稍逊。另一个有用的工具是Clichy标准，可预测乙型肝炎相关性ALF和III-IV级HE患者中不做LT患者的死亡率。按照该工具，在年龄≤30岁患者中血清因子V20%，任何其他患者血清因子V水平30%，预测死亡的阳性预测值为82%，阴性预测值为98%[74]。然而，业已显示，Clichy标准执行起来就整体而言的表现不如国王学院标准[75]。
不仅要考虑不做LT的死亡率，而且要考虑移植后死亡率，如是才可进一步改善ALF的风险分层。一些研究业已提示，LT后死亡风险增加的某些相关特征：男性受者，年龄45岁的受者，用血管活性药治疗的受着，移植物ABO血型不合，以及使用了高危移植物[76,77]。
结论
ALF诊断和治疗策略随着时间的推移业已进展，预后亦随之改善。基础和临床研究的新进展可能还会有更多这样的结果。尽管如此，这些患者应及早转诊至LT中心、ICU及时进行治疗，在LT选择和风险分层中，综合的多学科策略将仍是成功方按的基本步骤。
表1.急性肝衰竭分期
超急性期（7天内）
急性期（8至28天）
亚急性期（5至26周）
病因学：
对乙酰氨基酚DILI，肝炎A/E
乙型肝炎
非对乙酰氨基酚DILI
转氨酶：
+++
++
+
胆红素
+
++
+++
INR
+++
++
+
脑水肿
+++
++
+
没有LT的死亡率
高
中等
低
DILI：药物诱导的肝损伤，INR：国际标准化比率，LT：肝移植
表2.急性肝衰竭病因
病毒：
甲型、乙型、丁型或戊型肝炎病毒
巨细胞病毒
疱疹病毒
单纯疱疹病毒
水痘带状疱疹病毒
细小病毒
药物诱导的肝损伤
对乙酰氨基酚
非对乙酰氨基酚（如异烟肼、苯妥英钠、丙戊酸钠、丙硫氧嘧啶、呋喃妥因）
毒品（可卡因、摇头丸）
自身免疫性肝炎
缺血/淤血性肝炎
Budd-Chiari综合征
肝豆状核变性
毒蕈中毒
妊娠（例如妊娠急性脂肪肝，HELLP综合征）
热射病
肿瘤浸润
血清学阴性（病因未名）
表3.急性肝衰竭与器官衰竭
器官衰竭
病理生理学
肝脏
高乳酸：乳酸盐清除率降低
高氨血症：血氨清除率降低
凝血功能障碍：凝血因子和抗凝血因子的合成减少
低血糖：糖原异生减少
门静脉高压：可能在亚急性疾病中发生
脑
肝性脑病：循环炎症介质和高氨血症
脑水肿：小胶质细胞的炎症介质和星形胶质细胞中的谷氨酰胺积累
心血管
低血压或休克，特别是同时发生脓毒症时
肺
急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征：SIRS，败血症和/或液体过负荷
肾脏
急性肾损伤：SIRS，败血症和/或血容量不足
胰腺
急性胰腺炎：SIRS和/或药物毒性（例如对乙酰氨基酚）
多器官功能衰竭
SIRS或败血症（免疫麻痹）
SIRS：全身炎症反应综合征
表4.急性肝损伤或急性肝衰竭的初步实验室检查
评估
检查
严重程度
(血清)
动脉血气分析
动脉血乳酸
动脉血氨血红蛋白，白细胞，血小板
INR，aPTT，纤维蛋白原，因子V.
AST，ALT，胆红素白蛋白，碱性磷酸酶，LDH，淀粉酶
病因学
HAVIgM，HBsAg，HBcIgM，抗HCV，抗HEV，CMVIgM，EBVIgM，HSVIgM，VZVIgM，抗HIV
血清或者尿液
铜蓝蛋白、铜
抗核抗体，抗平滑肌抗体，免疫球蛋白
对乙酰氨基酚，毒理学筛查
血型
妊娠（女性）
INR：国际标准化比率，aPTT：活化部分凝血活酶时间，AST：天冬氨酸氨基转移酶，ALT：丙氨酸氨基转移酶，LDH：乳酸脱氢酶，HAV：甲型肝炎病毒，HBs：乙型肝炎病毒表面抗原，HBc：乙型肝炎病毒核心抗体，HCV：丙型肝炎病毒。HEV：戊型肝炎病毒，CMV：巨细胞病毒，EBV：Epstein-Barr病毒，HSV：单纯疱疹病毒，VZV：水痘带状疱疹病毒，HIV：人类免疫缺陷病毒。
表5.急性肝衰竭的N-乙酰半胱氨酸方案
途径和剂量[1,2]
口服或肠内：
负荷剂量mg/kg加入5%葡萄糖液中，继以70mg/kg加入5%葡萄糖液中，每4小时1次，共17次（总共72小时）
静脉注射：
负荷剂量mg/kg加入5%葡萄糖液中，持续15分钟，继以50mg/kg加入5%葡萄糖液中，持续4小时，然后mg/kg加入5%葡萄糖液中，持续16小时（总共20小时）
治疗时间[1,2]
存在争议，但无论建议从何种途径给药，建议至少治疗72小时，还有建议基于患者临床症状改善与否来决定停药。
更多不良反应[1,2]
恶心，呕吐，潮红，皮疹，呼吸困难，心动过速，水肿，过敏反应
[1]LeeW，LarsonAM，StravitzRT,etal.AASLDPositionPaper:TheManagementofAcuteLiverFailure:Update.Heptology,;55(3):-7.
[2]HeardKJ.Acetylcysteineforacetaminophenpoisoning.NEnglJMed；：-92.
表6.国王(Kings)学院急性肝衰竭的标准
对乙酰氨基酚相关性急性肝衰竭
非对乙酰氨基酚相关性急性肝衰竭
A）单项标准
A）单项标准
-液体复苏后，pH7.30或乳酸3.0mmol/L
-INR6.5
B）3项标准：
B）5项标准中3项
--IV级（West-Haven）肝性脑病
-10岁或40岁
-10岁或40岁
-黄疸至昏迷的时间7天
-R6.5
-INR3.5
-3.4mg/dl
-胆红素17mg/dL
-病因：药物性肝损伤、肝豆状核变性、血清反应阴性肝损伤
强调：
急性肝衰竭患者的预后已经改善，但其发病率和死亡率仍值得
