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6月16日，《naturereviewsdrugdiscover》杂志发表了一篇题为“ImmunestatuscoulddetermineefficacyofCOVID-19therapies”的文章，深度分析了免疫系统对COVID-19治疗效果的影响。

新出现的证据表明，SARS-CoV-2可以驱动一系列不同的免疫过程，增加了在临床试验中的免疫抑制剂可能对一些患者有效但对另一些患者有害的风险。

在SARS-CoV-2病毒被发现后，临床医生就开始研究重新使用的抗病毒药物，如吉利德的remdesivir和艾滋病毒联合药物洛匹那韦-利托那韦，以确定这些药物是否对冠状病毒具有活性。由于重症监护室挤满了急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者，这些患者似乎是由失控的免疫反应和由此产生的细胞因子风暴引起的，临床医生开始评估是否可以使用已获批准的抗炎药物来控制免疫反应并避免次生伤害。几个月后，COVID-19管线——截至6月中旬，在ClinicalTrials.gov上进行了多个干预试验——仍然以这两项战略为主。

但是，越来越多的一线强化专家正在提倡对COVID-19的免疫调节采取一种更为微妙的方法。圣路易斯华盛顿大学(WashingtonUniversityinStLouis)的重症医学家理查德?霍奇基斯(RichardHotchkiss)说，在病人对抗感染时抑制免疫系统可能是一种危险的做法。相反，患者可能需要免疫增强剂来帮助抵御感染。霍奇基斯说:“我个人已经厌倦了阅读有关细胞因子风暴的报道。“那是主流理论，但我认为那是不正确的。”

来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤学家SantoshVardhana和JeddWolchok最近在《实验医学杂志》(JournalofExperimentalMedicine)上介绍了用免疫疗法治疗COVID-19的情况，依据是他们治疗感染了SARS-CoV-2的癌症患者的经验。他们提示，随着COVID-19的出现，免疫系统呈现出不同的形式。虽然许多患者在感染早期都有炎症的特征，但病毒可以比最初爆发的免疫活动活得更久。当T细胞与感染作斗争时，它们在新陈代谢上变得疲惫和功能失调，这些疲惫的细胞需要被新的细胞取代。在COVID-19患者中，这些增援部队从来没有到达。

在Vardhana看来，对免疫冷却疗法没有反应的患者的潜在病理可能不是持续性炎症。“我认为问题在于病毒突破，”他说。随着T细胞功能的下降，病毒复制失去控制。

如果是这样，宿主导向的COVID-19药物的治疗目标应该是推动患者的免疫活动达到“金发姑娘”(刚刚好)水平。不要太高以至于导致器官衰竭，也不要太低以至于病毒横行。要做到这一点，研究人员需要更好地了解COVID-19的病理生理学、它所引发的免疫反应，以及将其纳入临床试验设计的能力。

抗炎药第一

皮质类固醇是一种低等级的、口服的、非专利的抗炎药物，是医生治疗从皮肤过敏到自身免疫性疾病等各种不良炎症的首选“武器”。在年和年非典和中东呼吸综合征爆发期间，重症患者接受了皮质类固醇治疗，但事后看来，这可能没有什么好处。医生从一开始就给COVID-19患者使用这些药物。

但在COVID-19的首批报告之一中，皮质类固醇的使用并没有改变死亡率，反而降低了病毒清除。虽然世卫组织的临时指南目前建议不要使用皮质类固醇治疗SARS-CoV-2感染，医院仍然使用皮质类固醇来治疗炎症的症状。对这类药物进行的大量临床试验应该能够为它们的有效性提供更具体的答案。

虽然皮质类固醇是一种钝器，但研究人员希望更精确的手术刀能够更有效地抑制特定的促炎途径。而IL-6是一个领先的竞争者。

在69名中国患者COVID-19最早的临床报告之中，高水平的IL-6与低氧饱和度相关。在德国一项对40名患者的研究中，高水平的IL-6预测了患者将会出现呼吸衰竭。IL-6对COVID-19的损害作用可能来自其刺激免疫系统的能力和对其他器官的直接影响。

IL-6受体(IL-6R)阻断抗体tocilizumab提供了一种手段来检验指导抗炎将提供治疗效益的假设。该制剂不仅已被批准用于自身免疫性疾病，还可用于细胞因子释放综合征(CRS)，在CRS中，免疫系统对抗癌CAR-T细胞疗法的反应过度活跃。

一些研究人员认为，CRS和COVID-19免疫反应之间的相似之处，可以作为在COVID-19中进行IL-6和IL-6R抑制剂试验的依据，因为两者都是IL-6水平升高的高发炎症状态。根据Vardhana的经验，COVID-19看起来有点像CRS，但是“随着数量的下降”。“例如，CRS有癫痫发作和休克特征，但COVID-19没有。

针对IL-6或IL-6R的抗体疗法的临床试验的初步结果是有歧义的。在对20名或更少患者进行的3个小型试验中(2个在中国，1个在法国)，治疗降低了死亡率和/或ICU住院率。令人欣慰的是，在美国的一项名患者的试验中，tocilizumab降低了机械通气患者的死亡率。但是赛诺菲和Regeneron的Il-6靶向沙利鲁单抗在一项名患者参加的大型试验中未能显示有效性。多个大型试验仍在进行中。

许多研究人员对此持乐观态度。“如果tocilizumab和其他针对这些细胞因子的干预研究显示是有用的，那么这是一个非常强烈的指示[过度炎症]是起作用的一部分，”BruceWalker说，他是波士顿瑞根研究所的传染病专家。

西奈山伊坎医学院的免疫学家MiriamMerad也看好IL-6封锁的潜力。尽管其他人担心IL-6阻断可能会有问题，因为它部分抑制T细胞的激活，她指出许多其他细胞因子可以在功能上替代IL-6的活性，而不会对其他器官造成有害影响。“我不会太害怕IL-6的封锁，”她说。她指出，例如，在接受IL-6阻滞剂治疗CRS的CAR-T细胞受体中，移植的T细胞仍能正常工作。

同时，其他细胞因子也可能造成广泛的损害，她推测，这些抑制因子也可能在治疗上有用。其他白介素阻断疗法的试验——包括针对IL-1、IL-8或IL-33的试验——正在进行中。

更广泛的免疫抑制策略也正在研究中。用于治疗类风湿关节炎和其他自身免疫性疾病的JAK抑制剂的十几项试验已在COVID-19中登记或进行。JAKs是许多细胞因子(包括IL-6)下游的关键信号分子。

这些广泛的抗炎药不仅可能降低宿主清除SARS-CoV-2的能力，还可能使患者更容易受到细菌性肺炎等机会性感染。在尸检研究中，因疾病死亡的COVID-19患者中，有高达50%的人同时感染。这些继发感染对死亡的影响尚不清楚，但可能是巨大的。

Vardhana认为，前进的道路需要对疾病的病理生理学进行更仔细的考虑。在住院后不久，免疫抑制治疗，包括类固醇和IL-6阻滞剂，可能会有一个有效的窗口期。Vardhana说:“有趣的是，如果我们给一些非常早期的患者服用类固醇，他们的病情就会恶化。”他称这些患者为“早期毒性进展者”，即最近感染的高细胞因子水平的患者，可以从免疫冷却药物中获益。

但是，感染了一周或更长时间的患者——Vardhana的“晚期减少者”——可能有不同的免疫状况，主要问题可能是缺乏有效的T细胞。他说:“对于住院超过3、4天的患者，类固醇没有任何作用。”它们可以暂时缓解攻击器官的细胞因子，但也会抑制攻击病毒的免疫反应，Vardhana认为这才是真正的罪魁祸首。

霍奇表示同意。他说:“可能是一部分患者出现了这种细胞因子风暴，但是，很明显，许多患者会进入免疫抑制的状态。”

霍奇基斯还担心，一些基于抗体的疗法，如以IL-6或Il-6R为靶标的疗法，可能会在患者血液中发挥更大的作用。他解释说，在败血症中，其特征是免疫过度激活和持续感染，早期的超炎症反应仅持续24-48小时。但是一些消炎药的半衰期是3-5天。所以这些疗法可能仍然在抑制正在减弱的免疫系统。他说:“你不能削弱或严重损害宿主对病毒的免疫反应，就指望病人能好起来。”

增强免疫系统

因此，人们对增强免疫力的药物越来越感兴趣——