马少军，翟仁友，赵峰.恶性梗阻性黄疸的介入治疗进展[J/CD].中华介入放射学电子杂志，,4（2）：-.
恶性梗阻性黄疸（MOJ）是临床常见病症，梗阻以肿瘤压迫胆道狭窄为主要原因，早期缺乏典型症状，手术切除率低，预后极差。经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）及胆道支架置入术是MOJ最有效的解决方法，能有效缓解临床症状，改善肝功能，提高患者生活质量。介入联合化疗、Ⅰ粒子植入、射频消融等方法治疗原发肿瘤，可显著延长患者生存期。术后积极抗感染治疗，可显著降低并发症。随着新一代抗肿瘤药物问世、介入器材和技术的不断进步、药膜内支架的开发与研究，为介入治疗提供了各种新的途径和手段，胆道内支架置入后有望保持长期畅通，大大延长患者生存期。
恶性梗阻性黄疸；经皮肝穿刺胆管引流术；介入治疗；综述
恶性梗阻性黄疸(malignantobstructivejaundice，MOJ)是由恶性肿瘤的浸润、压迫导致的肝内外胆道梗阻，临床以高胆红素血症、皮肤巩膜黄染为主要表现的一组疾病[1]。引起恶性胆道梗阻最常见的原因依次是胰腺癌、胆管癌、壶腹部/十二指肠腺癌、胆囊腺癌、淋巴瘤和转移性近端淋巴结等[2]。梗阻多以肿瘤外生压迫胆道狭窄为主要原因，病情一般较重，病死率极高[3]。大多数恶性梗阻性黄疸确诊时已经进入肿瘤中晚期阶段，全身情况较差，临床治疗十分棘手，有手术机会的患者不到20%[4]。介入治疗具有微创性的特殊优点，为年老体弱不能耐受手术或不能手术治疗的胆道梗阻患者开辟了一条新的治疗途径。对于可根治的黄疸患者行术前胆道引流，可大大降低手术中的不利因素，显著降低并发症发生率[5]。对于无法手术切除原发肿瘤的患者，行介入胆道引流治疗，可显著延长生存期[6-7]。本文就近几年恶性梗阻性黄疸的介入治疗进展如下综述。
一、介入方法的选择及时机目前胆道引流主要有两种方式，外引流主要通过经皮肝穿刺胆管引流术（percutaneoustranshepaticcholangiographydrainage，PTCD），内引流主要是内镜下胆道引流术(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP)。两种引流方式在减黄疗效上没有显著差别[8]。通过术后并发症的发生率对比两种引流方式的选择，发现ERCP适合低位胆道梗阻，PTCD对于高位胆道梗阻更具有优势[9]。一项大型的荟萃分析回顾性研究了有关恶性梗阻性黄疸经内镜鼻胆管引流术(endoscopicnasobiliarydrainage，ENBD)和PTCD两种引流方法的有效率和安全性，结果证实PTCD引流成功率更高（P＜0.），两组治疗后病死率和并发症相似[10]。目前国内对于恶性梗阻性黄疸的胆道引流方法的具体选择尚无定论，医院的实际情况决定。在临床治疗过程中经常遇到一些特殊的情况，比如胆道未扩张、左肝叶切除术后、肝移植术后的患者，肝脏失去正常生理结构，PTCD穿刺比较困难。实时虚拟超声（Real-timevirtualsonography，RVS）可以将B超图像与CT或MRI系统的二维多平面重建同步，显示穿刺前胆管和胃肠道或肝内血管的解剖关系，提供清晰的可视化图像有助于避免高风险的穿刺途径。日本学者应用RVS技术进行穿刺，患者肝内胆管直径最小到1.9mm，平均直径4.9mm，成功率高达95%，并发症轻微[11]。对于PTCD及ERCP治疗均失败的恶性梗阻性黄疸患者，目前主张采用内镜超声引导下胆管引流术（EUS-BD）作为替代方法，可以显著降低不良风险发生率，减轻疼痛[12]。对于凝血功能障碍的远端恶性梗阻性黄疸，ERCP、PTCD易出血，引流的风险极高，有学者用肝内胆管经颈静脉插管方法，成功将金属支架植入胆道内，在手术后没有观察到出血、败血症或其他严重并发症[13]。随着介入器材的发展和PTCD技术的逐渐成熟，有学者将以往选择前胸剑突下和右侧腋中线分别作为穿刺点，变为采用经右侧入路左右肝管双侧引流，以减少操作时间，减轻患者的心理负担，亦取得了较好疗效[14]。
二、胆道支架的应用对于无法行根治性手术的恶性梗阻性黄疸患者，胆道支架植入术是一种有效的姑息性治疗手段。目前胆道支架的类型主要有塑料支架和金属支架2种，一般认为金属支架在多方面的性能优于塑料支架，金属支架主要解决了塑料支架易移位的问题。但是最近的一项荟萃分析评估了术前放置两种类型支架的临床效果，结果显示塑料支架和金属支架之间疗效是相似的，考虑到成本效益，塑料支架可能是更优的选择[15]。目前临床上应用最多的是自膨式金属支架，包括网状编织型、激光雕刻型两种。比较这两种不同金属支架治疗恶性胆道梗阻的疗效，二者的中位通畅时间、中位生存时间均为半年左右。激光雕刻型支架因为具有更好的顺应性和网眼的可扩展性，在解决肝门部梗阻方面有优于网状型的趋势，在高位梗阻时应优先选用，但激光雕刻型全部依赖国外进口，价格昂贵，临床应用受到限制[16]。胆道全覆膜自膨式可回收金属支架(FCSERMS)是一种新式的胆道支架，该支架内外均全覆膜，末端有回收环。一项研究评估了带膜胆道金属支架植入的安全性、有效性及与肝功能之间的关系，结果显示，中位生存时间可达d，支架畅通时间d，6个月及12个月畅通率分别为30.3%和17.0%，研究还发现患者的生存期、支架畅通时间与Child–Pugh分级相关，肝功能水平是影响支架植入后生存时间的重要因素[17]。在临床治疗过程中，因肿瘤进展、生物膜形成和赘生物填塞，胆道支架植入术后几个月内容易出现胆道再次梗阻，需要频繁更换支架，大大限制了支架的使用。日本学者设计了一种双层支架，外层是聚酰胺合成弹性体，以确保容易通过一个狭窄段的刚度和弹性；内层使用特殊加工的氟化材料，使得内层表面比常规支架平滑5倍；另外，疏水性能最大限度的降低内表面上胆汁黏附和积聚，不锈钢网两层分离。该支架设计消除侧孔以减少胆汁在支架内腔积聚，该支架也有4瓣，以防止支架移位[18]。在双层支架与金属及塑料支架的研究中发现，双层支架术后并发症最低，且有更长的支架通畅率和带瘤生存期[19]。对于术前放置胆道支架目前争议较大，主要担心术前引流或支架植入增加相关并发症，比如胆管炎、败血症等，会导致严重的肝功能不全，延误手术时机，所以对于早期能行手术治疗的患者不建议行胆道支架治疗，但是关于术前的争论全部是回顾性研究，很有必要开展进一步的前瞻性随机对照研究[20]。
三、介入联合其他治疗胆道支架植入对肿瘤本身无治疗作用，随着肿瘤不断向内生长，肿瘤增生和上皮增生常使支架狭窄或闭塞，再次引起梗阻性黄疸，有报道称50%的患者在6个月内可再次出现梗阻[21]。一项研究首次描述随时间推移的支架闭塞分布情况，研究结果显示，胆道再次堵塞依次由支架内肿瘤生物膜形成和赘生物碎片引起，最初30d左右在支架侧孔周围形成生物膜，然后60d扩展到整个支架，术后80d时赘生物碎屑开始堵塞支架，90d则完全堵塞[22]。胆道支架再堵塞大大降低了支架植入的治疗效果，迫切需要针对肿瘤本身的治疗。有研究对60例经皮肝穿刺胆汁引流术和/或经皮肝穿刺胆道支架（PTBS）治疗后的患者行吉西他滨灌注化疗（栓塞）治疗。6个月以及12个月生存率分别为78.33%和28.33%。化疗灌注组的生存率明显优于单纯减黄治疗组（P=0.）。胆道支架平均开通时间为（.48±.26）d，6个月以及12个月开通率分别为57.58%和9.09%。两组间支架开通率无明显差异（P=0.）。灌注化疗后患者KPS评分83.05±6.38，高于治疗前（64.28±5.51），差异有统计学意义（P＜0.），提示以吉西他滨为基础化疗药物的TACE（TAI）治疗的毒副作用较轻，患者对治疗的耐受性和依从性好；能够明显延长MOJ患者的生存期，提高患者的生活质量；在延长胆道支架的开通时间方面未发现明显作用[23]。有研究将一种在支架膜上黏附有化疗药物紫杉醇的金属支架（洗脱支架）运用于恶性胆道梗阻，结果显示患者的支架通畅期较对照组显著延长，并发症未增加，治疗是安全的[24]。这种支架联合化疗的应用正在不断被改进，新的支架黏附释放技术，新的化疗药物的评估也正在展开研究。近几年，PTCD联合I粒子治疗恶性肿瘤取得了较好的疗效，临床已经广泛用于各类肿瘤治疗[25]。I粒子通过导管送入制成连续线状排列的I粒子条，用导丝边固定住I粒子条，发挥持续的近距离照射，直接杀伤支架周围肿瘤组织细胞，且抑制肉芽组织增生，能够保持胆道支架长时间通畅。有学者报道I粒子条联合胆道支架治疗恶性梗阻性黄疸，支架通畅中位时间可达到9个月[26]，近期有效率可达65%[27]，支架通畅率为83.3%[28]。但由于肝门区特殊的解剖结构，有部分患者无法穿刺进针或者进针风险较大，同时肝门区胆道梗阻以外生压迫为主，也有合并胆道内壁受侵犯，胆道上皮细胞增生，胆道内合并感染，胆泥等，所以后续给予抗生素及利胆中药治疗很有必要。射频消融（Radiofrequencyablation，RFA)用于实体肿瘤的治疗已经趋于成熟。通过经皮穿刺胆道的途径，使用双极RFA导管先对肿瘤部位进行局部射频消融治疗，再植入支架；或对PTCD术后再狭窄胆道或支架内肿瘤堵塞，再次进行射频消融，可以延长患者胆道和支架的通畅时间，患者受益率大大增加[29-31]。光动力疗法(PDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法。用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏肿瘤。与传统肿瘤疗法相比，PDT的优势在于能够进行精确有效的治疗，这种疗法的副作用也很小，有研究表明PDT联合PTCD可以明显延长胆管癌患者的支架通畅率并提高患者生存率[32]。一项对60例患者行金属支架置入联合多种抗肿瘤治疗的研究中，将60例患者随机分为A、B、C三组，其中A组患者行动脉灌注化疗；B组患者行胆道内Ⅰ粒子链置入；C组患者行动脉灌注化疗+胆道内Ⅰ粒子链置入。同期纳入62例仅行胆道支架置入的患者作为对照组。观察所有组间手术并发症及黄疸缓解情况，随访并比较术后支架的通畅性。结果显示术后所有患者总胆红素及直接胆红素均明显下降。治疗组及对照组术后3个月支架通畅率分别为56/60、51/62，无明显差异（P=0.06），其中A、B、C三亚组支架通畅率相似（P=0.）。治疗组及对照组术后6个月支架通畅率分别为：42/60、27/62，治疗组优于对照组（P=0.2），其中A、B、C三亚组支架通畅率分别为：13/20、11/20、18/20，差异有统计学意义（P=0.）。提示支架置入术联合抗肿瘤治疗能明显延长支架通畅时间。而不同抗肿瘤治疗方式之间，灌注化疗联合粒子链内照射治疗的综合治疗方式对延长支架通畅时间更有优势[33]。
四、介入治疗的并发症及处理恶性梗阻性黄疸患者多为肿瘤中晚期，且高龄患者居多，一般情况差，营养不良，免疫力低下，由于长期梗阻所致的胆源性肝损害造成白蛋白及凝血因子合成减弱，凝血功能较差，而介入治疗又是有创治疗，外界细菌进入胆道，易发生术后感染、出血等并发症。还有梗阻性黄疸患者胆汁中大多已含有细菌，更增加了术后感染的机会。有学者认为，MOJ胆系感染中胆汁细菌可能来源为：在MOJ机体免疫力低下条件下，肠道屏障遭到破坏，细菌进入门静脉，感染胆道系统。同时，由于恶性胆道梗阻与良性胆道梗阻免疫功能状态有明显区别，推测这是两者细菌分布不同的重要原因之一[34]。一项研究纳入了例恶性胆道梗阻患者，全部接受PTCD治疗，随后，在手术过程中收集胆汁标本，结果发现共有42.9%的患者胆汁培养（例）阳性，其中革兰阳性菌占50.9%（例），革兰阴性细菌占41.5%（例）。最常见的微生物是粪肠球菌（11.9%）、大肠杆菌（9.9%）、肺炎克雷伯菌（8.2%）、表皮葡萄球菌（5.5%）、肠球菌（5.3%）和阴沟肠杆菌（4.7%）[35]。有学者在ERCP治疗后的胆汁培养中，发现43%的患者检测到多重耐药或真菌感染(白色念珠菌感染为主），尤其在胰腺癌合并胆道梗阻时更常见，这些患者合并胆系感染，1年生存率极差[36]。所以减黄术中或术后抽取胆汁送细菌学培养非常必要，在培养回报前，可以先给予广谱抗生素抗炎治疗，然后依据药敏试验合理选用抗生素。穿刺胆道时应尽可能将感染胆汁抽出，穿刺要准确、轻柔，尽量缩短操作时间，可以使术后菌血症、败血症发生率大大降低。
五、展望恶性梗阻性黄疸行内支架置入术解决了胆道梗阻的问题，治疗上近期内取得了肯定的治疗效果。但如不对原发恶性肿瘤进行有效治疗，可能会造成支架在早期内发生再狭窄，故治疗上需要注意原发和局部肿瘤的联合治疗。由于这些治疗方法开展时间尚短，远期疗效仍不尽人意，特别是支架置入术后对于局部肿瘤的有效控制，有很多治疗问题有待进一步解决，应从基础到临床各方面进行系统的、全方位的研究。随着新一代抗肿瘤药物问世、介入器材和技术的不断进步、药膜内支架的开发与研究以及基因技术的应用，为肿瘤综合治疗提供了各种新的途径和手段，使得胆道内支架置入后有望保持长期畅通，大大延长患者生存期。参考文献（略）
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