超早产儿支气管肺发育不良的积极营养支持策略
张谦慎
作者单位：医院新生儿科
早产儿能量储备非常低，如不能获得足够的营养支持易发生营养不良。研究显示，胎龄22~28周的超早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）发生率为42%[1]。超早产儿发生BPD时因为呼吸支持需要增加，以及慢性肺损伤的发生，很难确保足够的营养支持。与没有任何并发症的早产儿相比，超早产BPD患儿的生长速度较慢且身体成分也会发生改变，非脂肪组织和总脂肪缺失，若未能及时诊断和干预，则营养赤字可持续到婴儿期。年的回顾性分析显示，超低出生体重BPD患儿出院时有51%发生宫外生长迟缓（extrauterinegrowthretardation，EUGR）[2]。EUGR定义为体格测量指标＜同胎龄第10百分位。美国儿童健康与人类发展研究所新生儿研究网调查结果显示，年至年美国99%的超低出生体重儿（extremelylowbirthweightinfant，ELBWI；出生体重＜g）和97%的极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant，VLBWI；出生体重≥~＜g）在纠正胎龄36周发生EUGR。近年由于早期肠外营养（parenteralnutrition，PN）的应用和生后糖皮质激素使用的减少，早产VLBWI生后EUGR发病率下降，但仍高达79%[3]。
营养不足对BPD患儿的预后有几个重要影响[3]：（1）通过限制肺细胞增殖、分化和细胞外基质蛋白沉积的重要细胞信号，影响躯体和肺的生长；（2）通过分解结缔组织纤维影响肺功能，导致肺气肿，以及骨骼骨化不充分导致骨折和胸廓稳定性下降；（3）降低抗氧化酶活性，增加对高氧损伤的易感性；（4）影响肺泡液平衡，可能促进肺水肿的发生；（5）增加感染易感性；（6）线性生长不良与瘦体重减少、大脑生长和发育不良有关。
超早产BPD患儿发生EUGR的机制包括营养支持不足、呼吸功和静息代谢率增加、间歇缺氧、限制液体摄入、使用利尿剂和生后糖皮质激素治疗、并发症（如败血症或肺炎）以及喂养困难等[4-8]，其中最重要的原因是生后营养支持不足。研究发现，BPD早产儿纠正胎龄足月后6周缺乏非脂肪组织，提示存在早期蛋白质和能量摄入不足。由于担心喂养不耐受，或由于新生儿早期并发症而中断肠内营养，延迟启动肠内营养以及较慢增加喂养量很常见，实际摄入量可能比医嘱摄入量低10%~20%[9]。此外，频繁肺部感染也可能导致摄入量减少和生长速度降低。
BPD婴儿的能量需求比健康对照组高15%~25%，在疾病活跃期可能需要摄入能量~kcal/（kg·d）（1kcal=4.kJ）[10]。此外，营养摄入减少常继发于吸吮和吞咽功能障碍、喂养期间疲劳或由于反流引起吞咽困难。25%的严重BPD婴儿需要胃造瘘置管，1/3的婴儿在纠正胎龄36周及之后需要肠外营养，1/3出院时需要管饲喂养[2]。可见，由于严重呼吸道疾病，导致较长时间不能经口喂养，或经口喂养困难，最终导致EUGR。一些药物如地塞米松和利尿剂的使用对生长也有近远期不良影响[3]。BPD婴儿的其他并发症包括动脉导管未闭、肾功能不全或坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）等都不同程度影响胃肠道吸收；慢性呼吸性酸中毒、进食和睡眠期间反复发作的低氧血症、早产儿贫血以及甲基黄嘌呤、β拟交感神经药物等会进一步增加能量消耗[1]。
一、超早产BPD患儿的营养支持新策略
营养在肺发育和成熟中发挥重要作用，生长缓慢与纠正年龄18~24个月神经发育不良和生长落后显著相关[11-14]。研究证实，以往的一些标准喂养方案和15g/（kg·d）的生长目标是不充分的，必须改善喂养策略以促进超早产儿的生长[15]，优化早期营养支持是减少生长缓慢的最佳策略。年有研究显示，积极早期全肠外营养（totalparenteralnutrition，TPN）、早期微量肠内营养和肠外营养相结合以及必要时给予高能量配方奶成为超早产BPD婴儿的新营养策略，可明显改善生长[3]。
（一）BPD高危早产儿生后第1周的营养支持
1.早期开始静脉氨基酸和脂质：早产儿生后第1周的营养支持至关重要，“积极的TPN”已成为新生儿重症监护病房（neonatalintensivecareunit，NICU）的首要工作。VLBWI生后第1周应摄取3.8g/（kg·d）的蛋白质和kcal/（kg·d）的能量。超早产儿对早期静脉注射氨基酸的耐受性良好，生后第1天给予氨基酸高达3g/（kg·d）可以没有任何不良反应[16]。
积极给予氨基酸能改善长期生长和神经发育。欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（EuropeanSocietyforPaediatricGastroenterology，HepatologyandNutrition，ESPGHAN）营养委员会建议出生体重g以下早产儿目标蛋白质摄入量为4.0~4.5g/（kg·d），出生体重~g早产儿蛋白质摄入量3.5~4.0g/（kg·d）将满足大多数早产儿[17]。研究显示，生后第1周每增加1g/（kg·d）蛋白质摄入，婴儿纠正年龄18个月时智力发育指数增加8.2分；每增加10kcal/（kg·d）能量，智力发育指数增加4.6分[11]。
超早产儿收入NICU后应尽早开始使用TPN和脂质。Meta分析显示，从出生开始给予与氨基酸摄入量相似的脂肪乳剂，即2~3g/（kg·d）是安全的[18]。ESPGHAN声明，早产儿脂肪摄入的合理范围是4.8~6.6g/（kg·d）或4.4~6.0g/kcal（占能量摄入的40%~55%）[17]。VLBWI出生当天开始给予脂肪乳剂，ELBWI需谨慎使用；起始剂量≥1g/（kg·d），目标剂量3~4g/（kg·d），见表1[19]。
2.液体量：建议VLBWI生后第1天液体入量70~80ml/kg；每天增加15~20ml/kg，第7天达到~ml/（kg·d）。随着肠道内摄入增加，逐步减少TPN用量，BPD早产儿从肠外到肠内喂养的过渡期可能需数周至数月。
医院可提供固定低容量的标准PN，以确保限制液体或开始肠内喂养时也能满足婴儿的营养需要。年英国大样本研究检测了标准浓缩型PN的使用效果，输注较少液体即可满足氨基酸需要量，意味着即使限制液体入量仍可满足营养需要；该项研究的初步结果非常喜人，但仍有待完全研究报告[20]。
3.早期开始肠内喂养（微量肠内营养）：微量肠内喂养（minimalenteralfeeding，MEF）指每日喂养量≤24ml/（kg·d），可促进生后胃肠道成熟并减少黏膜萎缩。超早产儿心肺功能稳定后应迅速开始MEF，以避免胃肠道萎缩和功能障碍。尽可能在生后24h内提供初乳，无母乳时提供捐赠母乳或早产配方奶[21]；出生体重＜g早产儿MEF多数建议使用3~7d；而出生体重~g早产儿MEF可持续3d[22]。较为合理的策略是，出生体重≥g的VLBWI每日增加喂养20~30ml/kg，ELBWI每日增加15~25ml/kg，直到喂养量达~ml/（kg·d）[23]。
许多研究已证明MEF是安全、有益的，必须避免不合理的延迟肠内喂养[21-22]。延迟早期喂养的原因包括乳酸酸中毒、围产期窒息、需药物治疗的动脉导管未闭、脐动脉导管以及血液动力学不稳定需要血管活性药物等，但并无证据表明在这些情况下禁食能够减少NEC或改善预后[3]。研究结果显示，大多数超早产儿可在生后2周内实现完全肠内营养，其中ELBWI达到完全肠内营养的中位时间为12d，出生体重~g的VLBWI为6d[24]。
4.合理评估喂养不耐受：由于喂养不耐受和NEC的风险，超早产儿生后数周的喂养一直存在争议。非理性的担忧造成延迟喂养、奶量增加缓慢和营养摄入不足，造成医源性营养不良、胃肠萎缩和PN相关并发症。患儿如果没有明显的喂养不耐受临床症状或体征，仅胃潴留＜4ml/kg或＜3h前喂养量的50%不应被视为异常[25]。禁食后须对患儿进行及时地重新评估，如果临床除外NEC或其他疾病，应尽快恢复肠内喂养。
（二）进展期BPD（生后1~4周）和确诊BPD（生后＞4周）的营养支持
1.液体和能量供应：建议液体量~ml/（kg·d）。限制液体既往曾被广泛应用于超早产BPD患儿，以减少肺水肿。Meta分析结果显示，过多液体[~ml/（kg·d）]可引起肺水肿和动脉导管开放，适当限制液体入量可以减少动脉导管未闭和BPD的风险[11]。但不合理限制液体会导致营养摄入不足而影响生长发育。BPD稳定增长期的主要目标是保持适当的生长发育，这也是BPD的唯一病因疗法。因此，建议早产儿“谨慎给予”液体摄入量，满足生理需求但不造成明显脱水[17]。
母乳喂养达到50~ml/（kg·d）时应给予母乳强化剂（humanmilkfortifier，HMF），使每日摄入能量增至~kcal/kg。早产儿能量需求取决于胎龄、日龄、喂养、临床并发症及身体成分变化，且具有个体差异。ESPGHAN于年提出，健康早产儿肠内喂养的合理能量需求为~kcal/（kg·d），PN能量需求为85~95kcal/（kg·d）[17]。超早产儿BPD进展期需多摄入20%~40%的能量，能量需求量为~kcal/（kg·d），而严重BPD婴儿需要超过kcal/（kg·d）的能量方能实现持续正常生长[26]。
2.目标性母乳强化：纯强化母乳喂养对早产儿近远期预后都有益处，应视为超早产儿喂养的首选。鼓励母亲母乳喂养和发展母乳库，使母乳不足的超早产儿也能摄入捐赠母乳。母乳需要尽早强化，增加其中的蛋白质、能量、矿物质和维生素含量，最常用的标准做法是在肠内喂养达到80~ml/（kg·d）时开始添加HMF。
年研究证明，许多标准强化母乳喂养的婴儿仍发生EUGR，主要原因是蛋白质和能量摄入不足[27-30]。目前由于要达到上述特定喂养量才开始添加HMF，可能导致蛋白质赤字进一步增加。此外，HMF的成分及含量是假定母乳蛋白质含量为1.4~1.6g/dl，未考虑母乳中蛋白质含量逐步下降的趋势，因此超早产儿的蛋白质实际摄入量少于临床医生预期[31]。研究显示，母乳喂养超过50ml/（kg·d）即开始添加HMF，可改善婴儿的营养摄入并促进生长[26]。从营养学角度来看，越早开始母乳强化，可能对早产儿越有利。研究显示，早产儿初次喂养即可耐受强化的母乳；一些医疗单位较早进行母乳强化，有时从半量开始，逐渐增加到全量，但大部分情况下一开始就全量强化[18]。
临床实践中母乳蛋白质含量经常被高估，特别是捐赠母乳强化时常达不到超早产儿推荐蛋白质摄入量[32-34]。此外，母乳收集、存储和管理过程中脂肪含量减少也会降低能量[35]。近年发现，目标性强化有助于优化早产儿生长。一种方法是进行母乳分析，检测营养素含量，根据早产儿需要量进行补充；另一种是根据血液尿素氮测定值（目标3.2~5.0mmol/L）调整HMF用量[24]。加入HMF可增加母乳渗透压，以往常担心渗透压改变可能增加NEC风险。然而系统评价未发现HMF的任何明显副作用，亦无证据表明高渗透压喂养与超早产儿肠道受损或NEC之间存在关联[36]。因此，超早产儿尽早母乳强化喂养明显利大于弊，必要时可从第一次肠内喂养开始使用HMF，无论喂养量多小[37]。
3.加浓配方奶和其他营养补充剂：超早产BPD患儿在限制液体情况下，喂哺30kcal/oz（1oz=28.35g）的早产儿配方奶是一种安全、可提高蛋白质和能量摄入的方法[3]。商业配方30kcal/oz可以提供3g/kcal的蛋白质和6.7g/kcal的脂肪，仍能维持耐受性良好的渗透压（mOsm/L），并降低BPD患儿的二氧化碳排出量。研究显示，给予加浓配方奶（30kcal/oz）可使BPD早产儿的生长速度接近宫内生长速度[38]。其他选择包括高蛋白质配方奶（3.6g/kcal），已被证明能增加蛋白质蓄积，改善生长；必要时可添加中链脂肪酸以达到平均能量摄入kcal/（kg·d）[3]。
4.BPD患儿喂养困难的防治：很多原因可造成BPD婴儿经口喂养不佳。反复负面刺激引起的口腔厌恶、气管插管损伤、上腭凹槽形成和胃管喂养等，都严重影响婴儿的经口喂养[2]。经口喂养期间缺氧发作、呼吸增快也是相关因素。胃食管反流导致的反复微量吸入、食管炎或支气管痉挛发作，也可能影响BPD婴儿的喂养[2]。严重胃食管反流婴儿频繁缺氧发作时可能需要胃造口术置管和/或胃底折叠术。早产BPD患儿的不良神经系统并发症以及持续呼吸问题都影响正常的吸吮发育。
新生儿科医生早期识别患儿吞咽功能障碍、口腔厌恶和胃食管反流，对确保营养充足至关重要。疑似吞咽功能障碍者需要进行X射线吞钡检查；有症状者应行上消化道检查、pH值探针和睡眠测试排除胃食管反流。如有口腔厌恶或呼吸道障碍，应咨询技能训练师指导喂养。
二、营养评估及生长缓慢的处理办法
保持最佳的生后生长是超早产儿管理的重要组成部分。为发现EUGR并评估营养支持的效果，应每天测量体重，每周测量身长和头围，并将测量数据标注在生长曲线上。体重生长速度评估公式：×ln（Wn/W1）/（Dn-D1）[W=重量（g）；D=天；1=开始时间，n=结束时间][12]。应注意，单纯监测体重无法对生长缓慢进行全面评估，必须
