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病例摘要近年来，我国的大肠癌发病率逐年升高，并且趋向年轻化。手术、放化疗及分子靶向治疗等多种手段的联合应用，使得结直肠癌患者生存期明显延长，但低毒高效治疗药物的选择也是长期优化治疗的关键，尤其对于体力状况差的患者更显重要。本文报道1例中年男性结肠癌肝转移患者，术后出现严重并发症，体力状况差，全身治疗（雷替曲塞联合西妥昔单抗）联合局部介入治疗获得生存获益，无严重不良反应发生，并保持良好的生活质量和体能状况。
病例介绍
1基本情况
患者男性，54岁。因“大便习惯改变半年余”于.8.14首次就诊于我院外科。
既往史：有高血压病史多年，目前降血压药物应用，血压控制可。
个人史：无吸烟、饮酒嗜好。
家族史：父母及兄弟姐妹均体健，无家族遗传性疾病。
2体格检查及辅助检查
2.1体格检查：
生命体征平稳，浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无殊，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，腹部未触及包块，移动性浊音阴性，肛门指检可触及范围未及异常，指套无染血。
2.2辅助检查：
2.2.1实验室检查：血常规、肝肾功能、心肌酶谱均正常。
2.2.2纤维结直肠镜检查：乙状结肠距肛约35cm可见巨大溃疡，占肠腔4/5周，边缘不规则隆起，质地脆，易出血。见图1。
2.2.3肠镜病理：（乙状结肠距肛约35cm）中分化腺癌。见图2。
图1(左)：纤维结直肠镜检查所见：乙状结肠距肛约35cm可见巨大溃疡，占肠腔4/5周，边缘不规则隆起，质地脆，易出血
图2（右）：肠镜活检病理:（乙状结肠距肛约35cm）中分化腺癌2.2.4腹部增强CT：乙状结肠癌，侵犯浆膜层及周围淋巴结；肝右叶占位病变，转移瘤考虑。见图3。
图3：腹部增强CT：乙状结肠癌，侵犯浆膜层及周围淋巴结；肝右叶占位病变，转移瘤考虑
2.2.5肝脏增强MRI：肝右叶后下段转移瘤考虑；肝脏多发囊肿；胰头部稍大淋巴结；胰腺体部囊性密度灶。
2.2.6胸部CT：左肺实性小结节，直径5mm，建议随访。
2.2.7杭州迪安医学检验中心基因检测结果：BRAF、K-ras、N-ras均野生型。
3诊断
乙状结肠癌晚期（cT4N+M1IV期，肝脏、腹腔淋巴结转移，BRAF、K-ras、N-ras均野生型）
4治疗
4.1手术治疗：
.8.24行腹腔镜下乙状结肠癌切除+腹腔镜下右肝转移瘤切除术。术后病理：乙状结肠溃疡型中低分化腺癌浸润至浆膜外，脉管内见癌栓，肠周21颗淋巴结均未见癌转移，肝组织内见转移性腺癌，符合肠癌转移；标本上、下切缘均阴性。免疫组化：CK20（+），CDX-2（+），Ki-67（约40%），MSH2（蛋白表达），MSH6（蛋白表达），MSH1（蛋白表达），PMS（蛋白表达）。术后出现严重的并发症，吻合口漏、腹腔感染，于.8.29行急诊开腹乙状结肠吻合口切除+远端封闭+近端造瘘+腹腔冲洗术。术后再次出现腹部创口感染、感染性休克、败血症，在ICU予抗感染、生命支持等治疗，后患方要求转院至南京军区总院、医院进一步对症营养支持等治疗至年12月下旬。
4.2全身治疗：
术后患者身体恢复欠佳，体力状况差，长期鼻饲，年12月下旬就诊我院，查腹部CT提示腹腔及直肠周围脂肪囊多发结节及淋巴结，考虑转移。当时患者PS评分3分，不适合化疗，但患者治疗意愿强烈，经全院MDT讨论，医院专家远程会诊，建议予副反应相对较少的雷替曲塞单药化疗联合西妥昔单抗靶向治疗，故于.12.28、.1.18予雷替曲塞化疗联合西妥昔单抗靶向治疗2周期（具体：雷替曲塞5.3mgd1，q21d，西妥昔单抗针mg（首次mg）d1，q7d）。期间出现II°皮肤反应（颜面部皮疹伴瘙痒，考虑西妥昔单抗副反应），无其他不良反应，疗效评价PR。治疗2周期后患者体力状况逐渐恢复，PS评分1分，考虑患者化疗耐受可，.2.9-5.25在雷替曲塞联合西妥昔单抗基础上加用奥沙利铂化疗6周期，雷替曲塞及西妥昔单抗剂量同前，奥沙利铂按标准剂量每平米mg应用。化疗耐受可，期间曾出现一次II°骨髓抑制（血小板下降），予升血小板药物治疗后恢复，因期间多次出现皮肤反应，西妥昔单抗针适当减量，无其他明显不良反应出现。期间每2-3周期复查评估疗效，腹腔淋巴结逐渐缩小，肿瘤标志物降至正常，持续SD。当时患者体力状况略有下降，PS评分2分，后续进入维持治疗，.6.16-.1.18予雷替曲塞单药化疗联合西妥昔单抗靶向维持治疗11周期，维持治疗期间耐受可，定期疗效评价持续SD（见图5）。.2.22复查腹部CT示肝右叶（术区旁）新发低密度灶。肝脏MRI：肝右叶术后转移瘤。CEA、CA升高，疗效评价PD，因当时腹腔病灶稳定，考虑为肝脏病灶局部进展（见图6），于.2.26行肝转移瘤射频消融术（见图7），.3.2-.5.29再次雷替曲塞联合西妥昔单抗基础上加用奥沙利铂化疗5周期，治疗2周期及4周期疗效评价SD（见图8），治疗期间除出现皮肤反应外，偶有出现I-II°白细胞下降，无其他明显不适，体力状况良好。
安全性：截至投稿前包含雷替曲塞的治疗已达24周期，患者耐受可，期间曾出现I°-II°骨髓抑制及皮肤反应（皮肤反应考虑西妥昔单抗引起），无其他明显不良反应出现。
疗效性：化疗19周期期间每2-3周期行疗效评价，最佳疗效PR，后续出现肝脏局部复发，予射频消融治疗，后继续原方案化疗5周期，疗效评价SD，截止到投稿前持续SD状态。
图4：患者治疗过程中肿瘤指标变化。前期CEA、CA持续下降至正常，期间因肝脏病灶进展，曾出现一度升高，后又逐渐下降至正常水平
图5：腹部CT提示经治疗后腹腔淋巴结逐渐缩小
图6：肝脏MRI、CT提示示肝右叶术区转移瘤
图7（左）：肝脏病灶射频消融术后改变图8（右）：年5月腹部CT提示肝脏病灶稳定治疗经过：
.12.28-.1.18雷替曲塞+西妥昔单抗2周期
.6.16-.1.18雷替曲塞+奥沙利铂+西妥昔单抗6周期.6.16-.1.18雷替曲塞+西妥昔单抗11周期
.2.26行肝转移瘤射频消融术
.3.2-.5.29雷替曲塞+奥沙利铂+西妥昔单抗5周期，目前仍SD
5总结
患者中年男性，既往有高血压病史，因结肠癌根治术后出现严重并发症，体力状况差，未行术后辅助化疗，术后4月复查腹部CT提示腹腔淋巴结转移，PS评分为3分，经MDT及远程专家会诊，最终采用雷替曲塞（raltitrexed）联合靶向治疗，期间因肝内病灶出现进展，予射频消融治疗，后继续采用含雷替曲塞方案化疗联合靶向治疗，截止目前已完成含雷替曲塞药物治疗24周期，临床治疗效果较满意，患者耐受性好，治疗期间曾出现I°-II°骨髓抑制，II°皮肤反应，无其他明显不良反应，体力状况评分保持在0～1分，生活质量良好。
晚期肠癌伴肝转移患者多采用以奥沙利铂或伊立替康联合5-FU/LV或5-FU类药物联合靶向治疗为主，其中5-FU和铂类最常用，然而其不良事件的发生限制了其临床应用。雷替曲塞是一种基于喹唑啉叶酸盐类似物的特异性胸苷酸合成酶抑制剂，可有效地特异性地抑制胸苷酸合成酶（TS），致肿瘤细胞DNA断裂、细胞死亡，从而发挥抗肿瘤活性。与氟尿嘧啶相比，雷替曲塞发挥的抗肿瘤机制略有不同，前者作用于TS嘧啶结合部位，后者作用于叶酸结合部位。雷替曲塞还具有使用便捷的特点，无需深静脉置管给药以及长时间泵控。除此以外，雷替曲塞导致的心脏毒性、消化道反应相对较低，具有不良反应少的优势，可作为不适合使用氟尿嘧啶及氟尿嘧啶耐药患者的有效替代药物。
总之，该患者一线使用含雷替曲塞的治疗方案，取得了较理想的临床疗效，带来生存获益，且耐受性好。但值得注意的是，晚期肠癌一线使用雷替曲塞还需更多的临床数据支持，期待更多的大样本研究数据为临床治疗决策提供参考。
排版设计：三度医学如意文字审校：三度医学Rainsy往期病例回顾
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