翻译：蔡学英校对：杨靖
摘要
急性肾损伤（AKI）在住院患者中是常见且严重的并发症，这给治疗医师带来临床挑战。 的《肾脏疾病改善全球结局的实践指南》已经重申了尽早发现AKI并调整相应治疗的重要性。自从出现了有关使用嗜中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白（NGAL）和细胞周期阻滞生物标志物，组织抑制剂金属蛋白酶2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP7）的初期研究以来，对于AKI的诊断，大量研究已经调查了这些生物标记物的准确性和其他临床益处。如急性透析质量倡议所建议，新的AKI诊断标准应同样利用肾小球功能和肾小管损伤标记物进行AKI诊断。除了通过肾脏损伤生物标记物改善我们在肾脏风险预测中的能力外，还描述了被称为“临床前”和“亚临床AKI”的结构性疾病表型。此外，发现阳性的生物标志物检测结果可提供预后信息，无论肾脏功能是否急剧下降（阳性血清肌酐标准）。我们总结并讨论了最近的发现，重点是在AKI表型的背景下，重点研究了两个最有前途和临床上可利用的肾脏损伤生物标志物NGAL和细胞周期阻滞标志物。 ，我们得出有关肾脏风险预测的临床意义的结论。
关键词：急性肾损伤，AKI表型，中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白，亚临床AKI，临床前AKI，肾脏生物标志物，血清肌酐，肾脏风险预测，细胞周期阻滞生物标志物
引言
急性肾损伤（AKI）是住院患者中的一种严重并发症，其预后呈阶段依赖性地逐步增加。AKI的常见原因包括败血症、复杂的外科手术干预（例如心脏手术、心源性休克和急性失代偿性心衰AHF）。与AKI相关的急性并发症，例如高钾血症、酸中*和器官水肿，是患者死亡的独立危险因素。有关AKI的 肾脏疾病改善全球结局（KDIGO）临床实践指南再次强调了早期发现AKI并相应调整治疗的重要性。在临床实践中，AKI警告系统可以根据指南所定义的指导原则自动报告血清肌酐（SCr）的急剧升高，可能有助于改善患者的预后。但是，在AKI环境中，SCr的这种增加可能会延迟48-72小时。在这些情况下，在这些条件下，治疗可能是在肾小球功能已经下降后开始的，并且可能已经存在潜在的不可逆器官损伤。
实验和临床研究强调了肾脏生物标志物测定对肾脏风险的早期评估的潜在有益作用。基于对AKI的病理学认识上的进展和现有证据，急性透析质量倡议的第十次共识会议建议，将基于SCr的AKI定义与肾损伤生物标志物结合将为AKI病程预后提供更好的准确性。传统的AKI定义面临挑战，新的诊断标准将包括肾小球功能和肾小管损伤生物标志物可用于AKI诊断，同时承认此类生物标志物和SCr（当前参考试验）浓度代表不同类型的肾功能不全，表明肾小管风险/压力/ 和过滤功能下降。
SCr的局限性
AKI共识定义基于SCr和尿量。SCr被普遍用作肾功能的替代参数，在稳态肌酐生成和排泄条件下，对于慢性肾脏疾病（CKD）的分类和监测是相当可靠的；然而，在肾小球滤过率（GFR）急剧下降的情况下，这可能会产生误导。而且，在肌肉量减少的患者中，尽管GFR显著降低，SCr仍可能无法明显增加。相反，SCr的增加可能无法可靠地反映与AKI细胞/组织应激/损伤有关的潜在病理生理，在所谓的肾前疾病期间。由于SCr的灵敏度和特异性有限，无法准确估计GFR的快速变化，因此它并不是一个理想的功能标记物，并不表示肾小管应力或连续的肾脏结构损伤。 ，基于SCr的AKI的发生率各异，取决于所采用的定义。尽管存在这些局限性，肾损伤生物标记物性能的评估仍基于与SCr作为诊断标准的比较。
新型功能性生物标记
基于降低的GFR的临床决策也可能会受到用于计算估计GFR（eGFR）的方程式的很大影响。最近，已经评估了肾小球滤过的其他标记物，如胱抑素C和前脑啡肽（PENK），以克服AKI环境SCr的缺点。
胱抑素C是一种非糖基化的13kDa半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其在所有有核细胞中组成性表达，并且该基础表达不受性别、年龄、种族、肌肉质量（与SCr不同）或饮食的影响。它在肾小球中自由过滤，并被近端肾小管细胞完全降解，不会被分泌或吸收。因此，胱抑素C的血浆浓度间接反映了GFR。作为预后标志物，胱抑素C与急性冠状动脉综合征后患者发生不良结局的风险有关，并且在预测AHF患者的结局方面具有价值。
脑啡肽是中枢神经系统通常产生的内源性阿片样物质。它们还存在于其他外围组织中，例如心脏和肾脏。PENK是一种前原脑啡肽A衍生的单体肽（ .5kDa），似乎可以通过肾小球自由过滤，因此最近被认为是AKI的潜在替代功能性生物标志物。脓*症和AHF患者的PENK与GFR相关。继AHF后，PENK还可以提供有关死亡率和肾功能恶化的预后信息。此外，PENK已成为脓*症AKI或脓*症患者肾替代治疗(RRT)或心脏手术的并发症的一种有价值的预测指标。
肾小管损伤生物标志物
在基于Scr的AKI开始之前检测组织应激或损伤可能对早期开始预防性肾脏护理特别重要。由于SCr的局限性，人们对于确定肾脏的通用替代生物标记物有相当大的兴趣。但是，多种因素可能在AKI的发生中相互作用。除了心脏外科手术干预与AKI发生的临床相关性，确定体外循环过程中或之后潜在的肾脏损伤时机的能力对于研究新的生物标记物也具有很大的优势。心脏手术相关的AKI仍然是患者发病率和死亡率的重要来源。血液动力学和氧化应激、缺氧、炎症和不稳定铁代谢物代谢的参与似乎特别相关。与AKI病理机制相关的肾脏肾小管损伤生物标记物能够检测出肾脏损害，而常规临床测量（例如，SCr和尿液排出量）是无法检测到的。这反映了基于SCr与肾小球和肾小管功能之间的潜在脱节。
在早期肾小管损伤或应激生物标志物中，有可靠的数据关于尿中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)的诊断和预后准确性)。NGAL浓度在肾小管损伤后约6小时达到峰值，并遵循关于损伤严重程度的剂量反应曲线。NGAL在临床实验室平台上很容易获得（表1），在心脏手术后预测肾脏相关的不良事件方面具有鉴别价值。NGAL和hepcidin均作为管状铁代谢的调节剂。然而，后者的活性形式，hepcidin-25，在心脏手术后未发生AKI的患者的尿液中上调，其可能通过与不稳定铁化合物的相互作用表现其肾脏保护能力。
参与严重的结构性肾小管损伤的肾上皮细胞可能在缺血性或脓*性AKI的环境中经历G1细胞周期停滞，从而提供了潜在的损伤修复选择。两种G1细胞周期阻滞性尿液生物标记物，组织抑制剂金属蛋白酶2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）的产品已在多学科护理环境中对严重AKI的危险分层进行了广泛验证，最近已被美国食品和药物管理局批准用于肾脏风险评估（表1）。这些标记物对急性肾小管应激具有高度特异性，在尿液中迅速增加，并可能在生物标记物测量后的12小时内预测中度至重度AKI（KDIGO2-3期）。
肾损伤生物标志物对AKI预测的判别能力的验证
先前评估AKI生物标志物的方法是异质的，因此妨碍了对结果的比较，从而可能限制了这些标志物在临床实践中的采用。细胞周期阻滞标志物的临床临界浓度由Hoste等人得出。随后在各种危重患者群体中验证了AKI风险分层。
但是，尚未以标准化的方式报道NGAL的统计指标和临界浓度。与细胞周期停滞标志物相比，NGAL临界值浓度不具有高灵敏度（旨在确定患有AKI的高风险患者）和高特异性，是临床研究和实践中的主要限制。因此，在具有AKI风险的患者中确定这种临床适用的临界浓度似乎是NGAL临床验证中的下一个重要步骤。
与SCR作为AKI诊断标准相比，NGAL的性能在儿科或成人心脏手术、急诊科患者或危重患者等得到了评价。然而，在这些设置中，ROC曲线(AUC)下的面积因混淆因素而有很大差异，如AKI定义和考虑用于定义AKI的尿输出标准、与AKI诊断有关的生物标志物采样时间、样本材料（如尿液或血浆）和患者人群。
NGAL和[TIMP-2]?[IGFBP7]在基于SCr的AKI预测中的准确性
在最近的一项荟萃分析中，包括涉及名患者的52项前瞻性观察研究，我们分别调查了尿液和血浆NGAL的预测性能。一项个人研究数据荟萃分析，考虑了可能影响NGAL诊断AKI预测的几个已知混杂因素，涉及26项研究，涉及6,例患者和1,例（23％）AKI事件。通过RIFLE分类（风险、损伤、衰竭、肾功能减退和终末期肾脏疾病分类）对AKI进行了统一分类。我们发现，无论采用荟萃分析方法还是考虑多个已知混杂因素，NGAL预测严重SCr-AKI的准确性都为中等至良好（血浆NGAL的AUC为0.[0.–0.]）。尿液和血浆NGAL的诊断准确性和截断浓度随AKI严重程度的增加而增加。但是，相关的似然比和预测值未能达到CKD和心肌梗死患者心肌肌钙蛋白所提供的准确度水平。
然而，正如Kellum和Devarajan所强调的，即使AUC0.70的适度生物标志物也可以通过选择将患者通过临界浓度对AKI相对风险分组来协助临床决策。
尽管一些研究已经证实NGAL和[TIMP-2]?[IGFBP7]是用于评估AKI或急性RRT风险的临床有用的生物标志物，越来越多的证据表明，基于SCr的肾小球和肾小管损伤之间可能存在脱节。
此外，该荟萃分析中针对严重AKI的NGALAUC值、分类和测试性能指标（敏感性、特异性、预测值）与先前针对[TIMP-2]?[IGFBP7]报道的相似（表2），提供了可能的证据证明这些发现也可能适用于细胞周期阻滞标记物。在用于确定和验证[TIMP-2]?[IGFBP7]临界值的队列研究中，Hoste等人报道严重AKI的AUC分别为0.80（95％置信区间[CI]，0.74-0.84）和0.79（95％CI，0.69-0.88）。在Sapphire和Opal研究中，两个研究中指定的“高灵敏度截断值”（0.3ng/mL2/1,）的灵敏度分别为89％，特异性分别为50％和53％。对于2.0ng/mL2/1,的临界值（指定为高特异性临界值），灵敏度分别为42％和44％，特异性为95％和90％。最近关于[TIMP-2]?[IGFBP7]对AKI的诊断准确性的荟萃分析报告，在ICU入院12个小时内达到0.3ng/mL2/1,的临界值的灵敏度为0.76（95％CI，0.69–0.82），特异性为0.48（95％CI，0.44–0.51）。2.0ng/mL2/1,临界值的敏感性和特异性分别为0.42（95％CI0.34–0.51）和0.94（95％CI，0.92-0.95），AUC为0.75。
AKI表型
最近，描述了一组患者，这些患者不符合基于SCr的AKI定义，但表现出较高的生物标志物浓度（假阳性病例），突出四种情况之一，本质上区分肾小球滤过功能和内在结构肾小管损伤的变化（图1）。
这类患者被称为患有“亚临床AKI”，强调通过常规考虑基于SCr的AKI定义无法检测到这种类型的肾脏损伤。亚临床AKI可能反映了SCr/肾小球性与肾小管肾功能损害的连续断开，当肾小管损伤和某些肾单位肾小球滤过减少时，可能会发生这种情况，这种情况是通过一种称为“肾功能储备”的有限机制，由保留的非损伤肾单位来补偿的。保留的肾功能储备可补偿对损伤的易感性。即使在持续的肾小管应激或急性肾小管损伤的情况下，对肾脏的损害仍可能是亚临床的。相反，如果最终失去/降低肾功能储备，对这种损伤的易感性就会逐渐增加（图2）。
最近的一项前瞻性研究分析发现，亚临床AKI（NGAL阳性/SCr阴性）患者随后发生RRT的风险增加，ICU和住院时间增加，最重要的是死亡率增加。随后的两项前瞻性研究通过招募急诊科患者来证实亚临床AKI的概念，在生物标志物阳性(尿肾损伤分子-1[Kim-1]和尿或血浆NGAL)患者中，RRT启动或住院死亡率增加的风险均高于生物标志物阴性患者。
在进行心脏手术的患者中，有关肾小管损伤生物标志物的担忧与这样一个事实有关，即它们可能只是代表炎症标志物而不是肾脏损伤本身，因为尚未将其调节至潜在的炎症程度。在最近的一项前瞻性研究中，在心脏手术后，尿液生物标志物（NGAL、midkine和白介素-6）而非C反应蛋白被确定为心脏手术后AKI的独立预测因子。我们发现，与仅基于常规SCr的AKI状态相比，尿液中的肾脏生物标志物可以识别出亚临床AKI病例约多60％。另外，无论使用哪种尿液生物标志物，通过任何尿肾损伤生物标志物鉴定为具有亚临床AKI的患者亚组中有关结果测量“RRT启动”，“院内死亡率”及其组合的模式均相似。
最近的一项研究发现，3-11%的亚临床AKI病例仅由三个肾损伤生物标志物中的一个(NAGL、Midkine或白介素-6-单生物标记阳性亚临床AKI鉴定)。这些发现可能表明可能存在不同的肾小管损伤的病理生理机制。另一方面，患者可能处于肾小管损伤和修复的不同阶段。各种数据表明，与心脏手术相关的AKI相比，脓*症AKI具有不同的主要潜在病理生理过程。单生物标记阳性亚临床AKI的存在有待验证，此类患者的预后有待研究。
（未完待续）
浙大杭州市一重症