一、发展历程
免疫球蛋白的临床应用最早可追溯到多年前，年，第一届诺贝尔生理学或医学奖获得者Bhring及其同事观察到免疫性血浆可以改善毒素介导的疾病症状，由此免疫球蛋白开始用于临床预防并治疗感染性疾病。
第二次世界大战时，美国科学家Cohn和Oncly等用低温乙醇法从人血浆中分离出免疫球蛋白制品，该制品用作被动免疫制剂预防病毒性传染病的作用开始引人注目。免疫球蛋白制品预防体液免疫缺乏患者的感染也已成为临床实践中的有效手段。
然而，最初免疫球蛋白制品因其某些物理化学性质的限制，只适合于肌肉注射，不能用于静脉注射，否则会产生严重的不良反应。直到20世纪80年代初，可安全使用的多种静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制品相继问世并先后形成了几代产品。
年，Imbach首先报告用大剂量IVIG治疗2例儿童特发性血小板减少性紫癜获得成功。后续的研究证实IVIG具有免疫调节效应，使得IVIG治疗的适应症不断增加，IVIG已成为临床治疗重要手段之一，成为一些免疫缺陷一线治疗用药。
IVIG是从较大数量健康人血液中提取的一种血浆制品，其通常含有健康人血浆中所有的特异性抗体成分，主要是lgG和少许IgA和IgM。据推算，IVIG中含有的IgG特异性的种类约为之多，换言之，IVIG事实上是一种由大约种不同的IgG分子组成的混合物。因此，即使是应用现代生物技术（包括细胞工程、DNA重组和转基因技术）也难以生产出与人源IVIG同功能的静注免疫球蛋白。
从年至今，IVIG的临床应用已超过说明书标签规定的适应症范围；据不全统计，全球IVIG消费不断增长，随着医学的发展，在过去的20年又确认了一系列新的适应证，尤为引人注目的是发现其在自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病有重要的治疗作用。
二、免疫调节作用机理1．受体依赖的免疫诱节作用IgG分子Fc段与巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞表面Fcγ受体（FcγR）结合，通过调理作用促通过对颗粒性抗原的吞噬作用。IVIG通过FcγR介导的免疫调节作用包括以下几个方面。
（1）封闭活化性FcγR
（2）影响活化性／抑制性FcγR表达
（3）提高内源性IgG分解代谢，大剂量IVIG有阻断新生FcR作用，致内源性IgG分解代谢增强，促进体内致病性自身抗体清除。
2．具有抗独特型抗体的免疫调节作用IVIG中有许多抗独特抗体如抗Ⅷ因子独型抗体等，这些独特型抗体能与体内的自身抗体可变区结合，起到中和抗体的作用，抑制了自身抗体与抗原缝合以及后续的兔疫应答。
3．抑制补体介导的炎性反应补体系统是非特异性免疫应答的重要组成部分，IVIG能与补体系统多种成分结合，对予补体活化能产生迅速而持久的抑制作用。
4．对树突状细胞（DC）的调节作用DC是体内功能最强的抗原提呈细胞，在细胞免疫应答中起重要作用。大剂量IVIG能促进成熟DC的凋亡，小剂量能促进DC分化，也发挥一定的免疫调带作用。
5．对T淋巴细胞活化的抑制作用大剂量IVIG能抑制T细胞活性：
（1）与抗原提呈细胞结合，竞争性抑制自身反应T细胞的免疫活化；
（2）抑制超抗原介导的T细胞活化；
（3）IVIG抑制DC的成熟，从而抑制T细胞的活化和增殖。
6．对B淋巴细胞和抗体的抑制作用多种自身免疫性疾病是B细胞产生自身抗体介导的，大剂量IVIG能够中和自身抗体或抑制B细胞增殖，并抑制B细胞的分化。
7．对细胞凋亡的影响IVIG不仅诱导正常扁桃体B细胞的凋亡，还诱导自白血病淋巴细胞和单核细胞的凋亡，这是透过多个环节实现的。
8．对细胞因子网络的影响通过调节T、B、DC和单核/巨噬细胞等多种免疫细胞活性，直接或间接影响细胞因子的产生和释放。
9．对细胞趋化份用的影响IVIG治疗影响趋化因子或粘附分子的表达和作用，影响炎性细胞募集，调节炎性反应。
三、临床应用1．免疫缺陷与抗感染免疫球蛋白使用的最初意义在于治疗原发性缺陷病，即Bruton氏免疫球蛋白缺乏症或X-连锁免疫球蛋白缺乏症。此外IVIG作为严重感染的预防措施被广泛用于重症患者和败血症的辅助治疗，特别是严重败血症和败血症休克患者。
2．自身免疫性及炎症性疾病IVIG具有免疫调节功能与抗感染的双向功能，临床及实验证据显示IVIG可治疗诸多免疫介导的疾病，如急性和慢性／复发性疾病、自身免疫性疾病（由病理性自身抗体和自身活化的T细胞介导）或炎症性疾病，IVIG作为免疫调节剂已在血液病学、神经病学、风湿病学、皮肤病学等一些专科得到较为广泛的应用。
3．同种异体移植IVIG作为同种异基因髓干细胞移植中化疗清髓性受者的治疗方案之一部分，已应用20多年，并得到美国FDA的批准。研究表明，IVIG在减少急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生和严重程度方面有免疫调节。但在HLA相同的兄弟姐妹中骨髓移植没有显著抗感染与GVHD的作用。
4．其他方面的作用研究表明自身免疫和肿瘤之间有一种双向关系，恶化的状况经常与自身免疫现象相关。IVIG可作为一种抗癌制剂，并且被认为是一种可防止肿瘤在人体扩散的有效治疗方法。体外实验研究揭示IVIG有效减少促进肿瘤生长和扩散的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，并有促进IL-12分泌，抗癌和抗肿瘤血管形成的细胞因子的产生。IVIG可用于免疫引起的反复自然流产的治疗，尤其对反复流产的30岁以上的妇女较为有效。有研究表明，孤独症与神经-免疫系统异常有关，采用IVIG治疗可以减少感染、增强认知能力、社会交往能力、口头表达能力和交流能力，最近研究表明IVlG还可用于脑部和肠系膜缺血-再灌注损伤。
四、IVIG在临床应用的合理性采用IVIG治疗并非％有效，但是IVIG在临床应用上是较为安全的。作为一种目前全球广泛使用的血浆成分，具体应用时应该了解其特点，严格掌握适应证，合理使用，因为临床上也存在着大量不合理使用IVIG的情况：（1）血液系统疾病，包括获得性甲型血友病、血管性血友病、再障、先天性纯红再障、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征；（2）感染性疾病：包括烧伤时预防感染、HIV感染等；（3）风湿性疾病中的包涵体肌炎、类风湿性关节炎（青少年型和成人型）；（4）其它疾病，如急性心肌病、急性特发性家族性自主神经机能异常、脑白质肾上腺萎缩症、糖尿病性神经病变等。（FDA）
来源：儿科助手
皮肤科疾病推荐使用静注人免疫球蛋白（PH4）摘要静注人免疫球蛋白（pH4）是从健康人血浆中提取的球蛋白，作为一种免疫调节制剂，近年来逐渐应用于皮肤科疾病，如过敏性疾病、感染性皮肤病、大疱性疾病、结缔组织病等，其作用也越来越受到肯定。本文就其在皮肤科的应用做一综述。
▲静注人免疫球蛋白（pH4）是从健康人血浆中提取的球蛋白
关键词
免疫球蛋白类;皮肤疾病;
结缔组织疾病;皮肤疾病，水疱大疱性
静注人免疫球蛋白（pH4）是从健康人血浆中提取的球蛋白，作为一种免疫调节制剂，其应用越来越广泛。静注人免疫球蛋白（pH4）作用机制比较复杂，其能直接提供中和性抗体和抗毒素，发挥抗病毒和抗细菌感染的作用;能与网状内皮系统膜上的Fc段受体结合，从而使带有自身抗体的靶细胞和组织免受网状内皮系统的破坏;可调节机体中细胞因子水平;能抑制角质形成细胞凋亡的过程。
在自身免疫疾病患者中，产生了过多自身抗体，静注人免疫球蛋白（pH4）通过与机体内的抗体相互作用，从而阻止它们与自身抗原的反应使其恢复平衡。本文就近年来静注人免疫球蛋白（pH4）在皮肤科的应用进行综述。
1过敏性疾病过敏性紫癜(HSP)是一种由自身免疫反应介导的全身性血管炎，目前尚无特效治疗方法，多数学者予常规治疗联合静滴静注人免疫球蛋白（pH4）(IVIG)治疗。梁丽俊予静滴人免疫球蛋白mg/(kg·d)治疗，连用3～5d;李彬龙等予静滴人免疫球蛋白总量2g/kg，分5d给药，均显示IVIG治疗组患者的皮疹、腹痛、关节症状消失时间、缩短病程及肾损害的发生率显著低于对照组，且尿常规恢复情况及临床疗效方面优于对照组。
▲过敏性紫癜是一种由自身免疫反应介导的全身性血管炎
郑杰等治疗10例儿童重症多形红斑，予甲基强的松龙冲击疗法联合IVIGmg/(kg·d)治疗，连用3～5d。治疗10d后皮疹结痂。认为早期甲基强的松龙的冲击联合IVIG可提高重症多形性红斑的治愈率，并减少后遗症。重症药疹是严重的药物反应，病情危重，极易引起各脏器功能衰竭或继发感染，甚至引起死亡。重症药疹患者，首先停用可疑药物，首选大剂量糖皮质激素，但因其不良反应较多，在临床的应用受到了限制。近年来，许多学者尝试应用糖皮质激素联合IVIG治疗重症药疹。
李慎秋治疗2例重症药疹时联合应用IVIG20g/d，治疗4～5d;王焱等在2例TEN患者发病早期予静滴甲泼尼龙和IVIG0.28g/(kg·d)，治疗3d;Campion等对10例TEN患者予IVIGmg/(kg·d)治疗5d。另外，IVIG治疗DHS一般剂量为10～20g/d静滴3d［相当于0.2～0.4g/(kg·d)］，疗效不佳者剂量可增至30～40g/d［相当于0.6～0.8g/(kg·d)］，共3d。均取得较好疗效。有研究显示联合应用糖皮质激素优于单用静注人免疫球蛋白（pH4）大剂量冲击疗法。
2感染性疾病2.1病毒感染性皮肤病
治疗带状疱疹首选抗病毒药物，多数患者均能治愈，但一些泛发性带状疱疹，特别是合并肿瘤及免疫功能非常低下的患者，可能单纯予抗病毒治疗疗效不佳，可联合应用IVIG治疗。徐贤挺等治疗1例泛发性带状疱疹，常规治疗同时给予IVIG0.2g/(kg·d)治疗4d;骆肖群等对2例伴发肿瘤、常规抗病毒治疗无效的泛发性带状疱疹患者予IVIG0.4/(kg·d)治疗5d;何瑛等对19例带状疱疹患者予静滴阿昔洛韦联合IVIG2.5g/d治疗2d。治疗结果均显示IVIG能明显减轻患者症状和缩短病程。手足口病是一种由多种肠道病毒引起的急性传染病，大多预后良好。但由EV71病毒感染的患儿往往高热、嗜睡、易惊，可并发脑炎、肺出血等，伴有较高的病死率。柯远碧等治疗42例手足口病患儿，抗病毒联合IVIG(mg/kg)1次静滴。李正叶用IVIG治疗15例重症患者［～mg/(kg·d)］治疗3～5d，结果均显示治疗组在减轻发热症状、缩短热程和总病程方面疗效显著，且能增强患儿免疫功能。
▲治疗带状疱疹首选抗病毒药物多数患者均能治愈
2.2细菌感染性皮肤病
杨志云等治疗25例葡萄球菌烫伤样皮肤综合征(SSSS)，在抗生素治疗基础上加用IVIGmg/(kg·d)，连用1～3d，结果显示，与单纯用抗生素患儿的体温恢复正常时间、皮肤红斑和疱疹停止进展时间、平均住院时间等差异均有统计学意义。
3大疱类皮肤病自身免疫性大疱病需要长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，该两类药物不良反应均较大，故加用IVIG治疗大疱性皮肤病是许多学者的选择。Ahmd对21例天疱疮患者系统使用泼尼松联合给予IVIG(总量2g/kg，分3d给药，每4周1次为1疗程)治疗;刘向农等对9例重症天疱疮予甲泼尼龙与环磷酰胺治疗不佳的情况下加用IVIG10g/d，治疗5d;杨小英等用不同药物治疗6例重症寻常型天疱疮，未能控制病情，遂予IVIG5g/d，共治疗25d。结果均显示联合治疗组治愈率明显高于对照组，且能明显减少或避免各种并发症尤其是继发感染的发生。可见对激素与免疫抑制剂并用难以控制病情且出现不良反应的患者，加用大剂量静注人免疫球蛋白（pH4）冲击能有效地控制病情。骆肖群等用各剂型高剂量糖皮质激素治疗1例类天疱疮均无效，且出现不良反应，以IVIG0.4g/(kg·d)冲击疗法治疗5天;张爱5例类天疱疮患者用IVIGmg/(kg·d)联合中等剂量糖皮质激素治疗4天，均取得了显著疗效，且能获得持久的临床缓解。Sami等对7例由于各种原因对使用糖皮质激素和免疫抑制剂有禁忌的重症瘢痕性类天疱疮患者予IVIG的长期治疗(总量1～2g/kg，分5d给药，每4周1次为1疗程)并随访，总疗程10～18个月，平均4.5个月可达到临床显效，且在治疗结束后平均缓解期达26.9个月，认为在IVIG起效后维持治疗可获得疾病的长期缓解。
▲皮肌炎是一种补体依赖性微血管病
4结缔组织病皮肌炎是一种补体依赖性微血管病，伴C3激活和膜攻击复合物(MAC)在毛细血管沉积，IVIG可防止补体介导的毛细血管的免疫性损害，抑制毛细血管破坏。Dalakas等对8例患者予IVIG2g/kg治疗，1次/月，连5个月。结果显示患者的肌力均明显增强，皮疹较前消退明显。骆肖群等治疗1例累及神经系统的系统性红斑狼疮患者，以IVIG0.4g/(kg·d)及甲基泼尼松龙1g冲击疗法治疗3天，结果患者双下肢水肿消失，癫痫不再发作，血常规显示红细胞、白细胞及血小板均较前上升。大剂量IVIG与激素和环磷酰胺联合应用对降低SLE疾病活动指数、降低尿蛋白、改善肾功能和降低自身抗体均有较好的疗效，对降低院内感染亦有明显的效果，病人可获得较长期的缓解，对难治性、重症SLE有一定疗效，且有助于减少激素的用量。
▲皮肌炎是一种补体依赖性微血管病
5银屑病脓疱型银屑病是银屑病中病情较严重的一种类型，常伴有高热及白细胞升高和低蛋白血症，甚至危及生命。陈向齐等治疗18例重症患者，予复方甘草酸苷、抗生素静滴，IVIG10g/d治疗3～5d［小儿用量～mg/(kg·d)］，同时口服阿维A，结果显示治疗1，2，3，4周时有效率分别为55.56%，72..33%，88.89%，认为四种药物联合应用对治疗重症脓疱型银屑病疗效较满意。
▲脓疱型银屑病是银屑病中病情较严重的一种类型
6性传播性疾病肖隆燕治疗20例复发性生殖器疱疹(GH)患者，在每年3，5，9，11月份内，每月第1，4，7，15，30d各肌注人免疫球蛋白mg一次，结果显示生殖器疱疹的复发率明显降低。另外，有学者认为，每月一次IVIG～mg/kg对艾滋病(HIV)感染是很好的治疗方案。
7结语对于过敏性紫癜、重症药疹、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、大疱性类天疱疮、多形红斑和银屑病等，目前已有足够的病例表明IVIG联合其他药物治疗能明显提高治愈率及有效率，减少患者后遗症的发生，从而提高其生活质量。
静注人免疫球蛋白（PH4）辅助治疗系统性红斑狼疮的可行性分析目的
探讨静注人免疫球蛋白（pH4）在辅助治疗系统性红斑狼疮的临床效果。
方法
按照入选标准，选取本院年1月-年2月收治的系统性红斑狼疮患者82例，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，各41例。对照组给予吗替麦考酚酯胶囊治疗，观察组在对照组基础上给予人免疫球蛋白静注治疗。6个月后观察两组患者临床疗效、系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）、24h尿蛋白、补体C3/C4变化的差异，采用SLE-QoL量表评价患者生活质量，观察两组不良反应发生率。
结果
6个月后，观察组临床疗效显著高于对照组（92.68%vs78.05%），差异有统计学意义（P0.05）。观察组患者SLEDAI、SLE-QoL量表评分均显著优于对照组（P0.05）。两组患者24h尿蛋白定量、补体C3/C4水平明显优于治疗前，且观察组与对照组比较指标改善更明显，差异均有统计学意义（P0.05）。不良反应发生率方面，观察组与对照组比较（17.07%vs41.46%），差异有统计学意义（P0.05）。
结论
系统性红斑狼疮在应用吗替麦考酚酯基础上辅以人免疫球蛋白静注治疗，临床效果显著，各项化验指标下降明显，不良反应少，患者生活质量好，值得临床推广。
系统性红斑狼疮是一种累及多个器官病变的自身免疫学疾病，临床表现极为复杂，女性发病率高于男性。目前其发病原因尚不明确，有分析认为其可能与遗传、环境、饮食、内分泌等因素有关，多种因素共同作用于患者的免疫系统，造成患者免疫功能异常，产生自身抗体，最终引起皮肤、黏膜、血液、神经系统受累。
▲系统性红斑狼疮是一种累及多个器官病变的自身免疫学疾病
随着社会水平的不断发展，人们饮食习惯及生活环境的改变，早期、轻型与不典型SLE患者的发病率逐年升高，严重影响患者身体健康和生活质量，给患者及家庭造成极大地负担。早期有效的诊断和治疗对疾病的预后具有重要意义。吗替麦考酚酯作为一种抗代谢增殖类免疫抑制剂，已被广泛应用于肝肾移植术后抗排斥反应治疗。近年来研究报道，其在自身免疫性疾病特别是SLE方面具有良好效果。
静注人免疫球蛋白（pH4）作为一种辅助免疫治疗方法，已被证实在多器官受累的系统性红斑狼疮患者中能够有效的改善SLE引起的血小板减少、狼疮肾炎等并发症，在常规治疗基础上作为一种辅助手段能够有效提高临床疗效。
