冠状病毒病(COVID-19)疫情已迅速演变为全球大流行。大多数COVID-19患者症状较轻，但约5%出现严重症状，包括急性呼吸窘迫综合征、感染性休克和多器官衰竭。肾脏受累是常见的，临床表现从轻度蛋白尿到需要肾替代治疗(RRT)的进行性急性肾损伤(AKI)。虽然还需要进一步的研究来确定存在急性肾损伤风险的患者，并指导管理策略，但对危重疾病和COVID-19背景下肾脏损害和AKI的病理生理学和机制的理解正在形成。由于对于新冠肺炎继发的AKI没有具体的治疗方案，重症监护在很大程度上是支持性的。目前预防和管理急性肾损伤以及确定使用RRT和序贯体外治疗潜在适应症的方法主要基于临床经验，急性肾损伤策略在经验上适用于COVID-19患者。但还需要进行国际合作和跨学科研究，以获得足够的证据支持目前的临床方法，并开发新的管理方式。

导言

随着由SARS-CoV-2(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病(COVID-19)在全球范围内的迅速演变和扩大，其影响的各个方面正在变得明显——从轻微的、自我限制的呼吸道疾病到严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官衰竭和死亡。COVID-19患者常累及肾脏;40%的患者入院时存在异常蛋白尿。急性肾损伤(AKI)在COVID-19的危重症患者中很常见，根据欧洲和美国的经验，大约20-40%的重症监护患者受到AKI的影响，AKI被认为是疾病严重程度和生存的不良预后因素。此外，COVID-19患者AKI的总体程度可能被低估，因为入院时的肌酐值可能不能反映入院前的真实基线肾功能，而且以前的血清肌酐值可能也不容易获得。大约20%的COVID-19重症监护病房(ICU)患者在发病后15天内需要肾替代治疗(RRT)。早期发现COVID-19累及肾脏，并采取预防和治疗措施，以限制随后的AKI或进展到更严重的阶段，对于降低发病率和死亡率至关重要。在此观点下，我们讨论了对COVID-19中肾脏受累机制的当前理解，并根据当前的临床经验为临床实践提供了一系列建议，包括AKI的预防和管理以及使用RRT和序贯体外治疗的潜在适应症，包括其实用性。我们还建议了一个未来研究的议程，以获取足够的证据来支持临床方法。关键信息1.冠状病毒病患者常累及肾脏(COVID-19);患者在入院时可出现蛋白尿，而急性肾损伤(AKI)在重症患者的晚期经常发生，被认为是多器官功能障碍和疾病严重程度的标志。2.入院时血容量不足可能是AKI的常见诱因，因为COVID-19患者通常伴有发热，院前很少进行液体复苏;肺保护性通气通过限制呼吸机诱导的血流动力学效应和细胞因子对肾脏的负担，从而降低新发或恶化AKI的风险。3.在没有针对COVID-19的特定治疗方案的情况下，治疗在很大程度上是支持性的。我们建议对有AKI风险的重症患者实施《肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）支持治疗指南》，对COVID-19患者采用连续性肾脏替代疗法（RRT），并对其进行具体调整，以及早期有过度炎症和细胞因子风暴征象的患者，最好在临床试验中使用细胞因子清除策略。4.我们建议在考虑呼吸机设置和肺复张的情况下，根据容量反应性和耐受性评估调整液体平衡和体外超滤。5.对于连续RRT，我们建议右颈内静脉插管，并且枸橼酸盐作为RRT的首选抗凝方式，因为严重的COVID-19可以诱导高凝状态；应避免RRT与体外膜肺氧合回路的连接，以尽量减少后者的血栓形成。6.需要进行国际合作和跨学科研究，以严格测试针对COVID-19患者AKI干预的风险和益处。新冠肺炎AKI的病理生理学研究COVID-19累及肾脏的原因可能是多因素的，其中心血管合并症和诱发因素(例如败血症，低血容量和肾毒素)是重要的促成因素。心肾综合征，尤其是继发于COVID-19肺炎的右心衰竭，可能导致肾脏充血和随后的AKI。同样，左心室功能障碍可能导致心输出量低、动脉充盈不足和肾灌注不足。尸检数据显示，肺和肾脏的内皮细胞受到影响，可能是蛋白尿的原因(图1)。此外，据报道，肾内皮细胞中存在病毒颗粒，这表明病毒血症可能是造成肾内皮细胞损伤和AKI的一个原因。此外，SARS-CoV-2可通过血管紧张素转换酶2(ACE2)依赖途径直接感染肾小管上皮细胞和足细胞，引起线粒体功能障碍、急性肾小管坏死、蛋白质再吸收液泡形成、肾小球塌陷和肾小球囊蛋白渗漏。AKI的另一个潜在机制涉及SARS-CoV-2相关的免疫反应失调，如观察到的淋巴细胞减少和细胞因子释放综合征(细胞因子风暴)。其他与AKI相关的因素可能包括横纹肌溶解、巨噬细胞活化综合征，以及在高凝状态和内皮组织状态下微栓子和微血栓的形成。图1：COVID-19中的急性肾损伤COVID-19的多重依赖途径增加了急性肾损伤的风险。图中展示了肺部炎症，细胞因子风暴和高凝可能引起的血流动力学，促炎和促凋亡后果对肾功能的影响以及潜在的器官支持选择。ARDS=急性呼吸窘迫综合征。COVID-19=年冠状病毒病。DAMPS=损伤相关分子模式。ECMO=体外膜肺氧合。IL＝白介素。SARS-CoV-2=严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。TNF=肿瘤坏死因子。COVID-19中AKI的管理在缺乏具体治疗方案的情况下，ICU对COVID-19患者的治疗策略仍主要是支持性的。考虑到COVID-19患者肾脏受累率高，考虑所有可用的治疗方案以支持肾功能是非常重要的。临床管理改善全球结果(KDIGO)支持治疗指南（例如，避免肾毒素，定期监测血清肌酐和尿液输出，考虑血流动力学监测）在肾脏疾病的实施：可能会减少在COVID-19中AKI的发生和严重程度,但需要验证。通过肺保护性通气减轻容量创伤和气压性创伤，通过限制通气引起的血流动力学效应和对肾脏的细胞因子负担，降低了新的或恶化AKI的风险。13种新的肾小管损伤生物标志物应纳入未来的随机临床试验，以评估其在AKI预测和管理中的价值。另一个重要的选择是根据容量反应和耐受性评估来调整液体平衡。这种策略的目的是恢复正常的容量状态，以避免容量过载，减少肺水肿、右心室过载、充血和随后的AKI的风险。COVID-19患者入院时血容量不足可能很常见，因为他们通常伴有发热，院前很少进行液体复苏。在这些情况下，应纠正低血容量以预防AKI。COVID-19继发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者采用了相对较高的呼气末正压策略和肺复张策略;这些策略可能在相对低血容量的情况下进一步降低心输出量。RRT和体外支持如果保守治疗失败，RRT应考虑用于容量超负荷的患者，特别是那些难治性低氧血症患者。在COVID-19和AKI患者中，早期启动RRT和序贯体外器官支持(ECOS)15似乎可以提供足够的器官支持并预防疾病严重程度的进展(图2)。然而，这种方法应该在未来的临床试验中进行测试。连续RRT(CRRT)是COVID-19患者合并血流动力学不稳定的首选方式。在将患者转为俯卧位时，需要对透析导管进行固定和监护，以避免脱位或扭结。右颈内静脉是首选的置入部位，因为在俯卧位后导管出口位置和锚定仍然可见。在一项涉及名重症监护病房COVID-19患者的意大利研究中，27%的患者需要俯卧位，1%的患者行体外膜肺氧合(ECMO)。当RRT与ECMO联合进行时，RRT应通过独立于ECMO回路的静脉通路进行，以减少后者血栓的形成。然而，由于可用于直接插管的部位很少，RRT与ECMO的连接可能是一些患者的唯一选择。在这种情况下，RRT流出应该连接到ECMO回路的氧合器前端，因为氧合器可以作为一个保护屏障，将肺内系统性气体栓塞的风险降到最低;经常检查系统连接、CRRT回路和氧合器压力，可以最大限度地减少血栓形成。良好的全身抗凝也可以缓解这个问题，但会增加出血的风险。在COVID-19的重症患者中，经常观察到高凝状态。因此，体外循环的抗凝方案必须根据个别患者的需要进行调整。在CRRT中，局部枸橼酸抗凝在延长体外循环寿命和降低出血风险方面比其他抗凝方法更有效。根据我们的经验，将COVID-19患者的滤后电离钙浓度降低至约0·25-0·35mmol/L(通常浓度为0·30-0·45mmol/L)是延长过滤器通畅性的可行选择;这一目标通常是通过3.5mmol/L起始剂量的枸橼酸处理血液来实现。如果使用低分子肝素(LMWH)，我们建议初始剂量为3·5mg/h，全身抗Xa因子活性为0·25-0·35IU/mL。最后，如果使用未分离肝素(UFH)，我们建议初始剂量为10-15IU/kg/h，激活部分凝血活酶时间为60-90s。离子钙、抗Xa因子活性和活化部分凝血活酶时间仅仅是一种指标，这是基于近期对COVID-19患者的临床经验，而不是针对AKI患者的常规做法，应针对每个患者的需要进行调整。有证据表明，与普通肝素相比，低分子肝素的预过滤器抗凝提供了更长的回路寿命。此外，连续性静脉-静脉血液透析模式(CVVHD)可以提供更长的过滤器寿命，同时降低了过滤器内部的血液浓度。CRRT的最低剂量应为每小时20–25mL/kg。由于治疗停机时间可变，这通常将需要更高剂量。图二COVID-19患者急性肾损伤的治疗需要肾脏替代治疗管理建议主要针对COVID-19中的AKI，而不是针对AKI的常规做法，这些建议主要基于我们的临床经验。在COVID-19的背景下，所有治疗选择都需要在严格的研究中以及理想的随机试验中进行测试。在没有具体治疗的情况下，所有的选择都应该根据每个病人的需要来考虑。图中所列的体外疗法可作为药理学支持的补充。抗凝治疗的活性指标仅为指示性指标，应根据每个患者的特点和临床情况进行调整。总的原则是在体外循环中以最小的系统影响达到最大的抗凝作用；如需全身抗凝，应考虑综合用药。这些治疗可能在免疫失调明显、炎症参数或细胞因子升高以及其他支持性治疗失败或不足的特殊情况下使用；血液灌流或采用具有高吸附特性的膜的CRRT可以实现血液吸附。AKI=急性肾损伤。抗Xa＝抗因子Xa。aPTT=活化的部分凝血活酶时间。Ca2=离子钙。COVID-19=年冠状病毒病。CRRT=连续性肾脏替代治疗。CVVHD=连续静脉血液透析。CVVHDF=连续静脉血液透析滤过。ECCO2R=体外二氧化碳去除量。ECMO=体外膜肺氧合。HCO=高截留分子量。LMWH＝低分子量肝素。MCO=中等截留分子量。RCA＝局部枸橼酸盐抗凝。RCT=随机对照试验。RRT=肾脏替代疗法。UFH=普通肝素。在没有确定的COVID-19治疗方案的情况下，病理生理学机制可能支持在CVVHD中使用高截留分子量的滤器或中等截留分子量的滤器来提高细胞因子的清除能力。此外，在细胞因子风暴的早期阶段，应用血液灌流与吸附剂可能会防止细胞因子诱导的肾脏损伤。这些治疗可能在免疫失调明显、炎症参数或细胞因子升高以及其他支持性治疗失败或不足的特殊情况下使用。尽管已经报道了令人鼓舞的结果，但目前这些治疗方法的支持证据有限，因此，它们应仅限在临床试验中应用，以确定其安全性和有效性。体外治疗不影响COVID-19中试验性抗体治疗，如托珠单抗、静脉注射免疫球蛋白和恢复期血浆管理。血液透析过滤器和血液吸附盒都不能去除抗体，因为它们的大小(例如，kDa的IgG)远远超出了RRT或血液吸附器的过滤上限（60kDa）。潮气量为理想体重6ml/公斤的肺保护性通气策略可能会导致高碳酸血症、呼吸性酸中毒、对血管加压素的需求增加以及AKI。在这些患者中，体外二氧化碳清除（ECCO2R）可能有助于避免临床严重程度的恶化。如果呼吸交换进一步恶化，则可能需要使用ECMO。然而，在COVID-19爆发期间对ECMO的提供受到限制，包括缺乏可征集到的ECMO控制台或一次性耗材，缺乏经过适当培训的工作人员和以及具有必要基础设施的房间。在现有的透析中心，透析专家可以在一天中的任何时候使用CRRT平台进行低流量ECCO2R（mL/min），对于高碳酸血症患者可能是一种主要选择。然而，这种方法应该在未来的临床试验中进行测试。当CRRT与ECCO2R联合时，临床医生应保证血流mL/min，以确保充分去除二氧化碳。在一些患者中，细菌感染与SARS-CoV-2感染同时发生，可发展为脓毒症样综合征。在这种病人中，使用体外序贯疗法(例如，内毒素清除、细胞因子清除和免疫调节、体外器官支持)应该根据目前的证据或病理生理学原理被考虑，因为临床进展是迅速的，在ICU期间理生理学的变化可能需要调整不同的治疗方法。专家小组：改善COVID-19急性肾损伤管理的研究重点√需要开展研究，以确定新型肾小管损伤生物标志物在冠状病毒病(COVID-19)患者急性肾损伤(AKI)预测和治疗中的价值；研究还应注重它们在COVID-19患者中目标导向液体管理、肺通气策略和肺复张中的作用√临床试验应研究肾替代治疗(RRT)的早期启动和序贯体外治疗，以提供足够的器官支持和预防COVID-19的进展√试验需要阐明在COVID-19患者中血液吸附作用以及细胞因子风暴中其他体外系统清除细胞因子的作用，研究应旨在阐明使用RRT平台进行低流量体外二氧化碳清除在伴有COVID-19、急性呼吸窘迫综合征和AKI的高碳酸血症患者中的安全性和可行性√研究应确定合并细菌性脓毒症患者的比例和体外序贯治疗（内毒素清除、细胞因子清除和免疫调节、体外器官支持）在COVID-19患者治疗中的作用检索方法和选择标准我们搜索了PubMed，以获得在年1月1日至年5月2日期间发表的研究论文、综述、社论和评论，使用以下词条检索：（“renal”或“kidney”)和/或(“冠状病毒病”或“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”）。只选取了英文稿件。WHO发布的疑似COVID-19患者的相关指南管理也被选择。

结论和未来展望

在没有特定的抗SARS-CoV-2治疗方法的情况下，对有肾脏受累的危重患者的支持治疗和体外序贯疗法为生命的康复提供桥梁，并提高获得良好结果的可能性。采用序贯体外治疗应考虑到多学科工作人员的技术努力和专业技能，这是提供安全和有效的治疗所需要的。谨慎选择体外序贯治疗的患者是必要的，因为年龄和并发症似乎会影响COVID-19危重患者的预后。

我们需要进一步的研究来提高对COVID-19继发AKI的认识，以获得足够的证据来支持我们讨论的临床方法，并开发新的监测和治疗方法。培养一种国际合作和跨学科的研究文化对于在临床试验中进行严格测试治疗方法和迅速识别伴有AKI的COVID-19病人至关重要，病人将会受益于现有的和新兴的治疗方法。

评述

冠状病毒病(COVID-19)疫情是目前全世界最