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急性肾损伤肾替代治疗开始的最佳时机：是盲人摸象吗？
医院重症医学科
张坤翻译朱桂军校对
摘要
在重症患者中，肾脏替代疗法（RRT）是治疗重度急性肾损伤（AKI）的关键组成部分。由于研究设计，患者人群，AKI定义和RRT指征存在显着差异，许多队列研究，荟萃分析和两项近期大型随机前瞻性试验结果对于RRT起始时间与患者结局之间的关系仍不确定。因此需要基于现有分期标准加上同质化人群研究而获得的敏感性生物标志物的AKI病因特异性诊断，来评估不同时机（早期VS晚期）RRT对患者预后的影响。
背景
急性肾损伤（AKI）在重症患者中是非常严重的致命性并发症[1]。AKI与增加的发病率，死亡率和医疗费用相关[2]。肾脏替代治疗（RRT）仍然是重症医学科（ICU）中AKI治疗的基石。然而，RRT是一把双刃剑，特别是对于治疗时机[3]。早期启动可以更有效地控制容量状态和电解质水平，更迅速地纠正酸碱失衡，适当地清除尿毒症毒素，并且可能防止随后的AKI引起的并发症[4]。在严重AKI发作之前启动RRT可能潜在地预防由液体过负荷，电解质紊乱和全身炎症引起的肾脏特异性损伤和远隔器官损伤。然而，早期启动RRT也可能使那些本不需要RRT就能够恢复的AKI患者发生不必要的RRT相关并发症。这些并发症包括血流动力学不稳定，凝血障碍，血流感染，甚至与滤器膜生物性不相容而引起的炎症或氧化应激反应[5]。晚期启动RRT也许可以使患者的病情稳定或更充分地治疗潜在的疾病，从而避免不必要的肾脏支持[6]。然而，行动太晚可能存在延迟关键性治疗的潜在风险，并可能导致预后恶化。
RRT启动的时机与患者的预后：是盲人摸象吗？
Seabra等人分析了23项研究，包括5项随机对照试验（RCT），早期启动RRT表现出显著的生存获益。但是，观察到的获益主要在队列研究中，在RCT中尚未明确[7]。Karvellas等人对13项观察性研究和2项小型RCT进行了荟萃分析。他们也在早期启动RRT组中的28天生存率中显示出显著的益处[8]。相比之下，一项大样本循证系统纳入了多数最近发表的研究，结论是早期RRT没有改善患者的生存率或减少ICU时间或住院时间[9]。这些不一致的结果是由于研究质量，偏倚，患者异质性（例如内科与外科手术患者），各种AKI定义和亚型之间的差异以及临床医生决定启动RRT的截止点不同（例如，尿量，代谢变量，AKI严重性或与特定事件的时间关系）[8-10]。
基于尿量和血清肌酐水平测定的AKI定义已经逐步精确的用于AKI诊断，预后判断和相关研究。年专家小组先后提出了风险，损伤，衰竭，丧失和终末期（RIFLE）肾病标准，[11]年AKI网络（AKIN）标准[12]和年“改善全球肾脏疾病预后”（KDIGO）AKI标准[13]。应用这些RIFLE，AKIN或KDIGO标准来评估与RRT启动的早期或晚期相关的患者结局的研究总结在表1和表2[14-23]中。观察性研究显示接受早期RRT的患者有更好的疗效，但在RCT中尚未得到证实[14-23]。值得注意的是，许多研究是回顾性的，或者由于预干预组的显着差异，在假设检验中容易出现I类错误[9]。
AKIKI和ELAINE研究：有何慰藉？
两项最近发表的大型前瞻性RCT，AKIKI研究[23]和ELAIN研究[24]已经评估了不同RRT时机对于没有潜在致命并发症的AKI患者预后的影响。AKIKI和ELAIN研究内容在表3中概述。AKIKI试验[23]入选了ICU内名进行机械通气和/或儿茶酚胺输注的KDIGO标准AKI3期患者。在早期和延迟的RRT之间没有发现60天死亡率的显着差异。ELAIN研究[24]入选了ICU内名KDIGO标准AKI2期并且血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平高于ng/ml的患者。与延迟治疗相比，早期策略导致90天死亡率降低，肾功能恢复更快，住院时间明显缩短。
两个研究之间的差异结果令人困惑，但可以通过重要的方法学差异来解释。首先，AKIKI研究在25个月内，31个ICU中筛选了以内科患者为主的名患者，最终随机分配（11％）个受试者。ELAIN研究是在同一时期进行的单中心研究，仅筛选名几乎完全是术后和创伤患者，其中名（38％）入组。这显示了潜在的患者选择，混杂因素和治疗偏倚。第二，ELAIN研究中的延迟组患者启动RRT时间比ELAIN研究延迟组“更早”（25.5小时vs57小时）。ELAIN研究中RRT起始时间的适度差异也难以与观察到的阳性预后结果相一致。第三，两项研究的患者均包括不同的疾病严重程度和AKI病因。在AKIKI研究中排除难治性肺水肿患者，但其占ELAIN试验患者的四分之三。ELAIN研究中患者具有更多的非肾脏器官功能障碍（正如入选时更高的SOFA评分所示）。此外，脓毒症AKI与术后AKI存在不同的病理生理学和预后。第四，根据应用的AKI定义，进入AKIKI试验的患者都至少有“肾功能衰竭”（KDIGO第3期AKI），而延迟的ELAIN治疗组则仅有AKI3期。因此，在ELAIN研究中接受早期治疗的患者被包括在“较不严重”的AKI中，这可能是预后受益影响。第五，最初的RRT模式由入选的AKIKI研究者决定，这导致连续和间歇性RRT技术的混合。相比之下，ELAIN研究中的所有患者均以连续静脉血液滤过透析开始，大部分患者转为日常持续低效透析。后者的技术从未在AKIKI患者中使用。各种RRT方式之间的液体和代谢动力学差异可能已经在大量患者中确定了血液动力学评估，治疗和预后。最后，在AKIKI研究中分配到晚期治疗的患者中将近有一半没有接受RRT。与早期（48.5％）或晚期（61.8％）RRT患者相比，该队列死亡率最低（37.1％）。尽管对疾病基线严重程度进行了调整，但应考虑到研究方案相关患者选择和研究方案规定的RRT延迟对结局的影响[25,26]。
STARRT-AKI试验：又是盲人摸象？
除了上述两项RCT之外，另一项正在进行的大型多国，多中心RCT，“标准与加速启动肾脏替代治疗急性肾损伤（STARRT-AKI）”研究值得北京中科白癜风医院门诊靠谱吗治疗白癜风用什么药
