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心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，随着全球人口老龄化，房颤的发病率也逐年升高。除心脏瓣膜病和高血压等心血管疾病易导致房颤外，房颤也可发生在甲状腺功能障碍和慢性阻塞性肺疾病等患者中。越来越多的研究指出，肿瘤患者的房颤发生率逐年升高，可能是未来一项重要的公共卫生问题。血栓栓塞事件可能是肿瘤合并房颤患者最严重的并发症。抗凝治疗可以显著减少缺血性卒中的发生，但同时可能增加出血风险。目前，有关肿瘤合并房颤患者抗凝治疗方面的临床证据相对较少，本文就肿瘤合并房颤患者抗凝治疗的最新进展进行综述。READMORE

心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常。缺血性卒中等血栓栓塞事件也被认为是房颤最严重的并发症。研究表明，房颤可使卒中风险增加5倍。除心脏瓣膜病、高血压及冠心病等心血管疾病易导致房颤外，房颤也可发生在甲状腺功能障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、慢性阻塞性肺疾病及败血症等非心血管疾病患者中。随着肿瘤筛查方法的普及以及抗肿瘤治疗方法的不断进步，肿瘤患者的生存率得到明显提高，但肿瘤本身和抗肿瘤药物均可导致房颤发生风险增加。随着全球人口老龄化（这也是房颤与肿瘤的共同危险因素），以及肿瘤和房颤发病率的逐年增加，肿瘤患者合并房颤的临床处理可能是患者长期管理中的重要问题。预防血栓栓塞事件在肿瘤合并房颤患者治疗中最具挑战性。肿瘤本身就是一种高凝状态，肿瘤合并房颤患者行抗凝治疗的同时可增加出血风险。目前有关肿瘤合并房颤患者抗凝治疗方面的证据相对较少，尚无相关临床指南的明确推荐。

1.肿瘤与房颤的关系

1.1流行病学特征

肿瘤患者发生房颤的流行病学研究证据极为有限。最近对例新近确诊为肿瘤的患者进行了横断面和随访研究，基线房颤的发生率为2.4%，在随后的随访过程中，另有1.8%的患者出现新发房颤。在调整已知危险因素后，新发房颤可使肿瘤患者血栓栓塞风险增加2倍，使心力衰竭风险增加6倍。抗肿瘤治疗相关性房颤中最常见的是肿瘤外科术后房颤，尤其是心胸外科手术中的肺叶切除术。Onaitis等对例行肺癌手术的患者进行观察后发现，12.6%的患者发生术后房颤。越来越多的研究发现使用化疗药物和新型靶向药物的肿瘤患者新发房颤风险增加。由于入选患者的性别、年龄、肿瘤严重程度以及样本量等存在差异，肿瘤患者群房颤患病率与发病率之间可能存在差异。但几乎所有的研究均显示肿瘤患者新发房颤风险高于非肿瘤患者。

1.2肿瘤导致房颤的病理生理学机制

肿瘤患者大多存在高龄、电解质紊乱、缺氧和代谢紊乱等临床特征，而这些因素均可诱发房颤。另外，由于疼痛刺激、其他躯体或精神紧张所引起的交感神经兴奋性增加，造成的自主神经系统紊乱也可导致房颤。房颤也可能源自副肿瘤综合征，包括甲状旁腺功能亢进和心房组织的自身免疫反应。原发性或转移性心脏肿瘤或相邻心房组织的肿瘤也可直接导致房颤。此外，房颤也可能是抗肿瘤治疗的重要并发症。如前所述，肿瘤外科术后房颤发生率高，特别是在肺叶切除的情况下。手术会诱发炎性反应和氧化应激反应，有学者认为术后房颤可能是肿瘤炎症激活的表现之一。研究发现，化疗药物如顺铂、多柔比星、环磷酰胺，靶向治疗药物如依鲁替尼、曲妥珠单抗等均具有心脏毒性，均可导致房颤的发生。总之，目前肿瘤诱发房颤的具体机制仍有待阐明。

2.肿瘤合并房颤患者的血栓栓塞风险及评估

无论是否合并房颤，恶性肿瘤患者卒中发生风险均高于普通人群，尤其是肺癌和胰腺癌患者。台湾进行的一项大规模的队列研究共纳入了例肺癌患者，并匹配了例非肿瘤患者。研究者发现，肿瘤患者卒中发生风险较非肿瘤患者高1.4倍。肿瘤与房颤均为缺血性卒中的独立危险因素，有合并症的患者总体风险是否高于存在单一危险因素患者？目前，临床医师均使用CHADS2或CHA2DS2-VASc评分决定房颤患者是否使用抗凝药物，但这些评分系统并未将肿瘤作为卒中风险的预测因素，CHADS2或CHA2DS2-VASc评分能否评估合并房颤的肿瘤患者的卒中风险尚未明确。

Ambrus等发现，新发肿瘤的房颤患者即使服用华法林等抗凝药物，其卒中发生风险仍高于未患肿瘤的普通人群。Hu等发现合并房颤的肿瘤患者血栓栓塞发生风险高于未患房颤的肿瘤患者（HR：3.10，95%CI：2.51～3.83，P＜0.）。调整年龄、性别及合并症等危险因素后，肿瘤合并房颤患者的卒中风险仍较高（HR：1.98，95%CI：1.60～2.46，P＜0.）。此外，研究发现，CHADS2评分可以预测肿瘤合并基线房颤患者的血栓栓塞风险，但不能预测新发房颤患者的血栓栓塞风险。

近期发表的一项基于丹麦人群的队列研究显示，调整性别、年龄及CHA2DS2-VASc评分等因素后，服用维生素K拮抗剂（vitaminKantagonist，VKA）或新型口服抗凝剂（neworalanticoagulant，NOAC）的肿瘤和非肿瘤房颤患者血栓栓塞风险无显著差异（VKA6.5%∶5.8%，HR：1.0，95%CI：0.93～1.1；NOAC4.9%∶5.1%，HR：0.80，95%CI：0.61～1.1）。因此，目前对于肿瘤合并房颤患者血栓栓塞风险是否增加仍存争议。

近期，一项大规模的队列研究比较了CHA2DS2-VASc，CHADS2和HATCH评分[高血压（1分），年龄＞75岁（1分），慢性阻塞性肺疾病（1分），卒中/短暂性脑缺血发作或心力衰竭史（2分）]评分对肿瘤合并新发房颤患者血栓栓塞风险的预测价值。该研究发现，与CHA2DS2-VASc和CHADS2评分相比，HATCH评分更有利于预测肿瘤合并房颤患者的血栓栓塞风险。

3.肿瘤合并房颤患者出血风险及评估

如前所述，肿瘤患者的高凝状态可以增加房颤患者的血栓栓塞风险，具有抗凝或抗血小板治疗的作用。但与此同时，肿瘤患者也常常合并出血性并发症，特别是肝肾功能不全、血液恶性肿瘤（如骨髓增生异常综合征）、肿瘤或抗肿瘤治疗相关的重度血小板减少症及颅内肿瘤等。肿瘤合并房颤患者服用抗凝药物是否增加出血风险，目前尚存争议。

研究发现，服用达比加群酯和华法林的房颤患者，与不合并肿瘤者相比，合并肿瘤者主要出血风险增加[15]。ORBIT-AF研究也表明，患肿瘤者较未患肿瘤者出血风险高（5.1∶3.5；P＝0.02）。此外，该研究显示临床上房颤患者应用抗凝治疗出现出血的患者很有可能合并肿瘤。另有学者将肿瘤合并房颤的患者分为两组，一组患者服用抗凝药物（OAT+），另一组患者不服用抗凝药物（OAT-），结果发现，两组患者主要出血风险比较无显著差异（10%∶8%，P＝0.）。丹麦人群队列研究除分析血栓栓塞风险外，也分析了患者的出血风险，结果同样发现，无论是否服用VKA（5.4%∶4.3%，HR：1.1，95%CI：1.0～1.2）或NOAC（4.4%∶3.1%，HR：1.2，95%CI：0.92～1.7），出血风险在有无肿瘤的房颤患者中均相似。

临床医师应用出血风险评分评估房颤患者的出血风险，可以及时纠正可能导致出血性事件的诱发因素，如血压、酗酒、非甾体抗炎药及肝肾功能不全等。目前的房颤指南推荐在普通人群中使用HASBLED评分评估出血风险，然而HEMORR2HAGES评分（将恶性肿瘤作为评分指标之一）可能可以更准确地预测肿瘤患者的出血风险，结果尚需在今后临床试验中进一步评估。

4.肿瘤合并房颤患者的抗凝治疗

肿瘤合并房颤患者治疗的主要困境仍是治疗策略的选择，尤其是血栓栓塞治疗策略的选择。尽管肿瘤合并房颤的血栓栓塞发生风险是否增加仍有争议，但由于房颤患者本身所致卒中风险，预防肿瘤合并房颤患者血栓栓塞事件的发生十分重要。

4.1抗血小板治疗

近来大多数研究表明，与口服抗凝剂相比，使用抗血小板药物（阿司匹林或阿司匹林＋氯吡格雷）对预防房颤患者卒中风险无益，而且具有相似的出血或颅内出血风险。ACTIVEW试验表明，华法林和双联抗血小板治疗虽然均可预防房颤相关性卒中，但双重抗血小板治疗的临床获益显著劣于华法林治疗，且具有更高的出血风险[19]。因此，抗血小板药物不适用于房颤相关性卒中的高危人群。

4.1抗凝治疗

4.2.1维生素K拮抗剂VKA——华法林是临床上应用比较广泛的口服抗凝药物，但可能存在药物或食物的相互作用，治疗窗窄且需要频繁实验室监测。虽然其预防血栓栓塞事件的疗效确切，但由于抗肿瘤治疗及其所致的厌食、恶心呕吐，导致患者饮食障碍、低体重及低蛋白血症，使患者难以维持稳定的国际标准化比值。此外，手术、化疗及放疗引起的血小板减少症往往需要中断口服VKA治疗。

4.2.2低分子肝素年发表的CLOT试验显示，低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）可以明显降低肿瘤合并深静脉血栓栓塞患者的远期复发率。目前，LMWH常用于住院房颤患者的抗凝治疗。与VKA相比，二者出血风险相似。此外，LMWH与抗肿瘤治疗药物相互作用的风险较低，且其在减少复发性血栓栓塞事件方面具有一定优越性。然而，LMWH的缺点是每日2次皮下注射不便于患者长期治疗。

4.2.3新型口服抗凝药由于NOAC治疗窗口较广且无需实验室监测，可用于预防肿瘤患者血栓栓塞事件。然而，目前关于肿瘤合并房颤患者应用NOAC的临床证据很少，有关NOAC的4项大型随机对照临床试验中仅ARISTOTLE试验入选了少数肿瘤患者。最近，Laube等纳入例服用利伐沙班的活动性肿瘤伴房颤患者，研究观察了利伐沙班对肿瘤合并房颤患者的安全性和有效性，随访1年结果显示患者的血栓栓塞风险为1.4%，主要出血事件风险为1.2%，与ROCKET-AF研究入选人群相似。Ording等研究显示，对于房颤合并肿瘤患者，其服用NOAC的血栓栓塞风险（4.9%∶5.1%，HR：0.80，95%CI：0.61～1.1）和出血风险（4.4%∶3.1%，HR：1.20，95%CI：0.92～1.7）与普通人群相似。ARISTOTLE试验表明，对于活动性肿瘤合并房颤患者，与华法林相比，阿哌沙班减少血栓栓塞、心肌梗死和死亡联合终点70%（HR：0.30，95%CI：0.11～0.83）。与VKA相比，虽然NOAC的药物相互作用较少，但值得注意的是，所有的NOAC均通过P-糖蛋白（P-gp）系统代谢，且阿哌沙班和利伐沙班主要通过肝脏细胞色素P（CYP）3A4代谢。因此，影响P-gp/CYP3A4的化疗药物可能会改变NOAC的血浆药物浓度，进一步影响其抗凝效果。此外，消化道肿瘤的出血风险较高，部分NOAC尚无特异性拮抗剂，限制了NOAC的应用。

5.小结与展望

肿瘤患者合并房颤的患病率和发病率均高于正常人群，研究表明新发房颤可影响肿瘤患者的预后。抗凝治疗是房颤治疗的基石，肿瘤合并房颤患者的抗凝治疗尤为困难且存在挑战。目前指南推荐用于房颤血栓栓塞和出血风险评估的评分系统——CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分的相关研究均未纳入肿瘤患者，尚缺乏高质量的循证医学证据用以指导治疗。针对肿瘤合并房颤，需根据患者自身情况制订个体化治疗方案，未来仍需更多的临床证据用以指导肿瘤合并房颤患者的抗凝治疗。（文/医院心脏科袁铭刘彤）

文章来源：

《中国医学前沿杂志（电子版）》年第9卷第9期

参考文献：WilkeT,GrothA,MuellerS,etal.Incidenceandprevalenceofatrialfibrillation:ananalysisbasedon8.3millionpatients[J].Europace,,15(4):-.排版设计：三度医学如意文字审校：三度医学Rainsy

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