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豆旭丹责编

鲁毅

交感神经系统（SNS）在维持体内稳态方面起着重要作用。已知SNS可直接支配包括脾脏和淋巴结在内的淋巴器官，调节免疫细胞动态变化，肾上腺素能受体可以接受SNS的信号刺激，但其分布在体内各种不同类型的细胞里，同时SNS调节的方向性也不明确。比如SNS激活淋巴细胞保留的信号，抑制了淋巴细胞从淋巴结中流出的过程（抗炎作用），但在自身免疫性脑髓炎中SNS激活会导致CD4阳性T细胞在第五腰椎浸润（促炎作用），因此SNS激活信号在体内起到的作用是具有异质性的。因此，阐明在特定炎症中SNS信号对特定免疫细胞的调控机制十分重要。

年4月，来自长崎大学的TsuyoshiInoue团队，在JournaloftheAmericanSocietyofNephrology上发表名为“ActivationofSympatheticSignalinginMacrophagesBlocksSystemicInflammationandProtectsagainstRenalIschemia-ReperfusionInjury”的文章，揭示了在脂多糖诱导的系统性炎症以及肾脏缺血再灌注导致的局部炎症中的SNS信号在巨噬细胞中的调控机制。

研究者使用了小鼠的巨噬细胞系（RAW.7cells），小鼠的腹腔巨噬细胞，人类巨噬细胞系（U）与LPS共培养诱导炎症状态，又分别添加了SNS的神经递质去甲肾上腺素（NE）、β2-肾上腺素能受体（Adrb2）抑制剂的Butoxamine和Adbr2的激动剂Salbutamol观察TNF-α水平。结果显示NE和Salbutamol可抑制LPS诱导的炎症，Butoxamine可加重炎症程度，即激活SNS信号可以通过Adrb2抑制炎症反应（图1）。

图1SNS激活信号抑制炎症反应

接下来研究者使用RNA-seq发现三种细胞系中存在一些Adrb2信号通路激活后表达量增高的基因，并证实了一种在免疫细胞中存在的抗炎因子Tim3可以在Aabr2激活的情况下发挥部分抗炎作用（图2）。

图2Tim3发挥部分抗炎作用

研究者使用了LPS诱发小鼠产生败血症，然后检测了败血症发生四小时后血浆中的细胞因子水平，使用Salbutamol处理的小鼠中THF-α和IL-6的水平明显更低，但抗炎因子IL-10的水平更高，同时肾损伤的biomarker中性粒细胞明胶酶相关脂素也更低，表明，Adbr2通路的激活一定程度上可防止肾损伤。同时研究者使用了巨噬细胞特异性Adrb2敲除的小鼠做同样处理，Salbutamol处理小鼠并没有表现出更好的抗炎效果，证明巨噬细胞在Adrb2通路抗炎过程中起到很重要作用（图3）。

图3巨噬细胞中Adrb2通路具有抗炎效果

为了探究巨噬细胞中Adrb2通路在局部炎症中的作用，研究者使用了肾脏缺血再灌注模型，对普通C57BL/6小鼠双侧肾脏进行缺血再灌注手术，24小时后观察肾脏功能指标以及肾脏损伤程度，同样的Salbutamol处理小鼠肾脏损伤程度更轻如图4。同时，该种结果也在巨噬细胞特异性Adrb2敲除小鼠中得到复现。

图4巨噬细胞中Adrb2可一定程度上防止肾脏缺血再灌注损伤

已知脾脏是受到SNS调节的免疫器官，研究者移除脾脏后发现巨噬细胞抵抗肾损伤的能力下降，因此认为脾脏是参与缺血再灌注引发的肾损伤炎症的主要器官。为了确定是否是巨噬细胞中Adrb2信号激活本身影响了肾脏损伤程度，研究者将诱导损伤后的小鼠的巨噬细胞移植到健康小鼠体内，并对健康小鼠再次进行肾脏缺血再灌注损伤。结果表明，Salbutamol预处理过的巨噬细胞表现出更强的肾脏保护作用（图5）。

图5Adrb2激活的巨噬细胞具有更强的肾脏保护作用

接下来研究者使用单细胞RNA-seq分离出损伤后肾脏中的巨噬细胞群，结果显示这些Adrb2高信号的巨噬细胞能够减轻肾小管的损伤，同时这些巨噬细胞大部分来自于肾外的流动细胞而非组织驻留型细胞（图6）。

图6Tim3高表达细胞集中在循环细胞群

综上，本篇研究证明了巨噬细胞中Adrb2信号的激活可阻断LPS诱导的全身炎症，并保护肾脏免受缺血再灌注的损害。此外，Adrb2信号诱导Tim3表达增高，这有助于巨噬细胞中的抗炎表型改变。此外本研究中的实验为炎性疾病中的神经免疫相互作用提供了重要的数据。同时在临床研究中，ADRB2的遗传变异与败血性休克死亡率增加和更多器官功能障碍有关，但静脉给予Salbutamol治疗的益处并不明显，同时由于血液动力学问题，包括心动过速和心律不齐，Salbutamol的治疗耐受性差。而在本研究中巨噬细胞是Adrb2信号转导抗肾脏IRI的关键受体，因此ADRB2信号活化的免疫细胞的过继转移有望成为临床治疗败血性休克新的候选方法。

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