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第一章生物制品的发展概况
第五节改革开放以来我国已批准上市的生物制品创新药的研发
一、我国已批准上市的生物制品创新药
回顾过去，在创新药方面我国距离美欧日还有一段距离，这一点毋容置疑。但是近年来我国新药研发环境正在随着政策的改善而发生显著的变化，一方面，国内创新药研发领域的政策支持正处于密集发布期，资金支持正处于良好流入期；另一方面，大量的海归科学家的不断归国创业，在当前国家鼓励创新、为新药创新开辟绿色通道等政策的推动下，我国创新药的研发正在进入突破期。尤其是在全球生物医药技术大规模产业化的阶段，国内生物医药方面的创新更是在加速。
图5-1-4：中美创新性生物药发展阶段对比
下表主要介绍改革开放以来至年我国自主研制自主知识产权的具有代表性的创新性生物制品。
表5-1-10：我国已批准的代表性国产创新药
二、近年我国已批准上市的代表性创新药简介
（一）重组埃博拉病毒病疫苗
年10月19日，国家食品药品监督管理总局批准“重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）”的新药注册申请。该疫苗是由我国独立研发、具有完全自主知识产权的创新性重组疫苗产品，由天津康希诺生物股份公司和军事医学科学院生物工程研究所联合研发。
埃博拉病毒(Ebolavirus)为单链RNA病毒。感染埃博拉病毒后可导致埃博拉出血热。感染埃博拉病毒后2天到3周内会出现高烧、喉咙肿痛、肌肉酸痛以及头痛，紧接着出现呕吐、腹泻、红疹，并伴随着肝脏和肾脏的衰竭，最终导致死亡。是一种高致死率的病毒，死亡率最高可达90%。年，西非地区埃博拉疫情造成至少1.13万人丧生。接种埃博拉疫苗后，可使机体产生免疫应答，用于预防埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。
自年1月受理本品临床试验申请后，食品药品监管总局立即启动了特别审批程序，成立专门工作小组，同步进行现场核查、技术审评和样品检验；年2月13日即批准了本品的临床试验。世界卫生组织多次邀请我国药品监督管理部门及研发团队赴日内瓦参加埃博拉疫情防控的专题讨论，并将该疫苗列入了世界卫生组织关于埃博拉病毒病疫苗质量、安全和有效性指南。年4月该品种正式申报生产注册，食品药品监管总局随即将该申请纳入优先审评程序，在技术审评过程中组织召开多次沟通交流会和专家会，针对申报注册过程中的问题与申请人进行充分的交流，为产品研发注册的顺利开展提供保证。年10月19日，食品药品监管总局正式批准该品种的注册申请，同时发给新药证书和药品批准文号。它的获批不仅为国家对涉及重大公共卫生事件的防控提供了有力保障，还对我国重大传染病疫苗的研发起到推动和引领作用，有利于积极推动国家公共卫生体系建设。
（二）贝那鲁肽注射液(谊生泰)
年12月19日，国家食品药品监督管理总局批准贝那鲁肽注射液的新药注册申请。贝那鲁肽注射液是由上海仁会生物制药股份有限公司历时18年自主研制而成，并由该公司在中国市场销售，商品名为谊生泰?。
谊生泰学名是重组人胰高血糖素类多肽-1(7-36)GLP-1。GLP-1是类胰高血糖素多肽，机体内由人胰高血糖素原基因转录翻译后修饰产生的蛋白质。GLP-1是一种肠降血糖素，可以促进人体胰岛素的分泌和抑制胰高血糖素的分泌，促进胰岛β细胞的增殖，作用于脑干和下丘脑抑制食物和水的摄取，抑制胃酸分泌从而抑制食欲等作用，因此具有治疗糖尿病的功效。贝那鲁肽注射液主要成分是GLP-1，用于2型糖尿病的治疗，该药物对于2型糖尿病患者最为明显的治疗作用是在不易发生低血糖风险的情况下，有效降低患者血糖水平，并且明显降低体重指标，改善血脂水平。
早在年的时候，谊生泰项目便由华谊生物开始立项。年，公司研究团队研发出具有自主知识产权、与国外同类药物不同分子结构的肠促胰岛素分泌肽类药物“谊生泰”，并确立了规模化廉价生产中等长度多肽的基因工程方法。并于同年获得国家食品药品监督管理局临床批文。年底，向国家药监局递交了“谊生泰”冻干粉针的生产注册申请。由于“谊生泰”冻干粉针制剂被国家药监局及相关专家建议改为笔式水针制剂，年12月，仁会生物补交相关材料。年12月，仁会生物收到国家食药监局签发的贝那鲁肽注射液《新药证书》及《药品注册批件》。谊生泰是上海仁会生物自主研发历时十六年的中国糖尿病领域第一个原创新药（除中药），亦是全球第一个具有全人源氨基酸序列的GLP-1药物。
（三）聚乙二醇干扰素α-2b(派格宾)
年9月，国家食品药品监督管理总局批准聚乙二醇干扰素α-2b上市，商品名为派格宾。由厦门特宝生物工程有限公司历时14年开发而成，是我国批准的第一个国产长效干扰素品种。
聚乙二醇干扰素α-2b，是一种40kD大小Y型聚乙二醇化的重组干扰素，是一种抗病毒药物，在全球范围内主要应用于丙型肝炎(HCV)、乙型肝炎(HBV)的治疗。
聚乙二醇干扰素α-2b注射液(派格宾)，是由“国家重点领域创新团队”负责人、“福建省科技创新领军人才”孙黎带领“派格宾”研发团队，历时14年潜心研发而成。该项目是“十一五”、“十二五”国家重大新药创制临床研究课题专项，且厦门特宝已获得美国、欧洲、日本、澳大利亚、中国等近三十个国家专利授权。是我国自主研发的首个长效干扰素、全球第3代长效干扰素，适用于治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎，打破了国外进口同类产品的垄断，在提升乙肝治愈率、大幅降低乙肝相关肝癌发生率，减轻社会负担方面发挥了重要作用。
（四）肠道病毒71型灭活疫苗
年底，国家食品药品监督管理总局批准肠道病毒71型(EV71)疫苗临床申请。年获批上市。获批上市的EV71疫苗有两个品种，分别是中国医学科学院医学生物学研究所生产的肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)以及北京科兴生物制品有限公司生产的肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)。EV71疫苗主要用于手足口病的预防。
手足口病(Hand，foot，andmouthdisease,HFMD)为多由肠道病毒引起的一种常见婴幼儿传染病，可引起脑炎、肺水肿等多种并发症甚至导致死亡。手足口病发病率在6月龄至1岁儿童中最高，约/10万人，且目前尚无有效治疗方法。引发手足口病的肠道病毒有20多种，其中柯萨奇病毒(CoxAsckievirus)A16型(CoxA16)和肠道病毒71型(Enterovirus71.EV71)最常见。重症患儿中超过90%由EV71型肠道病毒引起，而我国自主研制出的EV71型手足口病疫苗可谓重大突破，接种对象主要为6月至3岁幼儿，常规接种2次，临床试验表明其对EV71引发的手足口病的保护率可达97%。
北京科兴生物制品有限公司自年开始研发EV71疫苗，年12月完成临床前研究，年12月获准开展临床试验，成为中国大陆首批获准开展临床研究的EV71疫苗之一。年12月，国家药监局批准北京科兴生物制品有限公司(北京科兴)和中国医学科学院医学生物学研究所(昆明所)的EV71疫苗上市，其中北京科兴为Vero细胞载体，昆明所为人二倍体细胞载体。年，武汉生物制品研究所有限责任公司(武汉所)的EV71疫苗(Vero细胞)获批上市。肠道病毒71型灭活疫苗，是我国自主研发的预防用生物制品1类新药。该疫苗的问世，对于有效降低我国儿童手足口病的发病率，尤其是减少该病的重症及死亡病例，保护我国儿童生命健康具有重要意义。
（五）Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(埃必维)
年1月14日，国家食品药品监管总局批准Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（单苗）的生产注册申请。该疫苗是由中国医学科学院医学生物学研究所研发，主要用于脊髓灰质炎的预防。
脊髓灰质炎是一种由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊髓灰质炎病毒引起的急性传染病，病毒可穿透血脑屏障感染神经系统，严重者可导致瘫痪，多见于儿童，故又叫做小儿麻痹症。目前各国主要通过使用注射用脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）和口服Sabin株脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）进行预防。我国自己研发的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗通过采用现行脊髓灰质炎减毒活疫苗的生产毒株（Sabin株），经在Vero细胞生物反应器培养收获病毒，结合灭活疫苗生产工艺制备而成，是全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗。
Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗，由中国医学科学院医学生物学研究所历时近30年研制而成。获批的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗成功实现了我国疫苗从“中国制造”向“中国创造”的迈进。它不仅填补了我国在脊髓灰质炎灭活疫苗生产领域的空白，更打破了发达国家对脊髓灰质炎灭活疫苗生产技术的垄断，对我国乃至全球、特别是发展中国家消灭脊髓灰质炎都会产生积极影响。
（六）康柏西普(朗沐)
年11月国家食品药品监督管理总局批准康柏西普的新药注册申请。康柏西普由成都康弘生物科技公司研发，并由成都康弘生物科技公司在中国市场销售，商品名为朗沐，用于新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性的治疗，是我国首个自主研发的治疗该病的药物。
血管内皮生长(VEGF)细胞分泌的生长因子类信号蛋白可以刺激血管的形成，VEGF的过度表达分泌会导致血管疾病的发生。康柏西普新一代抗VEGF融合蛋白，是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统生产的重组融合蛋白，通过阻断VEGF与内皮细胞表面受体的结合，抑制新生血管的形成，因而能够治疗血管病变相关疾病，如湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和病理学近视的脉络膜血管新生（pmCNV）等眼科疾病。
康柏西普的成功开发，填补了国内相关领域的空白，为广大中国眼底病患者提供了安全有效的治疗药物，为中国自主创新药物进入国际市场夯实了基础；此外，该药的研发也培养了一批优秀的生物工程研发、生产人才，壮大了全国生物药产业化的力量，为赶超生物制药国际先进水平提供了宝贵经验。
（七）重组(大肠杆菌)戊型肝炎疫苗
年12月，国家食品药品监督管理总局批准重组(大肠杆菌)戊型肝炎疫苗的新药注册申请，该疫苗由厦门万泰沧海生物技术有限公司开发，临床用于戊型肝炎病毒(HEV)感染的预防，商品名为益可宁，是世界首个被批准上市的戊型肝炎疫苗。
戊型肝炎(HepatitistypeE)是由戊型肝炎病毒(HEV)感染导致的病毒性肝炎，目前在全世界尤其是发展中国家蔓延的急性流行病毒性肝炎。HEV主要通过被污染的水和食物传播，临床上感染HEV后的症状与甲型肝炎相似，但病死率更高，尤其对孕妇危害更大，常伴随着急性肝功能衰竭。数据显示全世界每年约有万人感染戊型肝炎。但此前全世界并没有针对戊型肝炎感染的有效治疗手段。
重组(大肠杆菌)戊型肝炎疫苗历时14年研发，累计投资约5亿元，具有高度原创性并拥有完全自主知识产权，先后获得国家计划、国家科技中小企业创新基金、国际科技合作计划、国家科技重大专项(传染病防治)、福建省科技重大专项和厦门市产业科技重大项目的支持。并于年被新加坡举行的第六届世界疫苗大会评为“亚洲最佳技术创新奖”。
（八）PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液
年3月，国家食品药品监督管理总局批准PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液的新药注册申请，由石药集团有限公司研发，商品名为津优力，能够促进白细胞的生成，临床用于化疗后常见病症中性粒细胞减少的预防。
中性粒细胞减少症是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性毒性，尽管中性粒细胞减少没有临床症状，但与很多临床转归相关，包括发热性中性粒细胞减少症（FN）、感染、败血症等相关并发症，最终导致患者死亡风险的增加。津优力的作用机制是粒细胞刺激因子与造血细胞的表面受体结合从而刺激粒细胞增生，受体结合机制及中性粒细胞功能的研究表明：PEG-rhG-CSF和rhG-CSF具有相同的作用机制，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血浆清除率，延长半衰期。
年国内启动了长效rhG-CSF的研究，津优力于年成功上市，是我国第一个长效重组人粒细胞集落刺激因子注射液，打破了同类药物的常年国外垄断局面，让广大患者受益。
（九）注射用重组人尿激酶原
年4月，国家食品药品监督管理总局批准注射用重组人尿激酶原的新药注册申请，该药由上海天士力药业有限公司研发生产，商品名为普佑克。可用于急性心肌梗死的治疗。
普佑克（注射用重组人尿激酶原）是尿激酶的前体，其进入血液后并无活性，但吸附在血栓表面后，经激肽酶作用被激活，转变为尿激酶，进而发挥溶栓作用，具有明显的血栓位置特异性，从而大大降低了目前许多溶栓药较为严重的出血副作用。临床试验研究显示了很高的临床疗效和安全性。
普佑克是全球唯一上市的CHO细胞表达的尿激酶原产品，是重磅的一类生物新药。为国家十一五“重大新药创制”科技重大专项项目，由我国自行研制，拥有自主知识产权，
（十）碘[I]美妥昔单抗(利卡汀)
年5月，国家食品药品监督管理总局批准上市，由成都华神生物技术公司研发，用于治疗肝细胞癌，商品名为利卡汀。
碘[I]美妥昔单抗是一种碘标记的抗HAb18G/CD单克隆抗体，可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G/CD抗原结合，将其荷载的放射性碘[I]输送到肿瘤部位，从而产生抗肿瘤作用。本品是一种用于导向放射治疗肝癌的碘[I]标记的新型单抗。为国家火炬计划项目、科技部的国家重点新产品，是全球第一个批准上市的用于治疗中晚期原发性肝细胞肝癌的放射免疫靶向药物。
（十一）外用重组人酸性成纤维细胞生长因子
年1月，外用重组人酸性成纤维细胞生长因子获国家食品药品监督管理总局批准上市，是由上海万兴生物制药有限公司和暨南大学生物医药技术研究开发中心共同研制，并与台湾安立信生物医药有限公司合作开发的治疗用国家1类生物制品，商品名为艾夫吉夫，临床用于治疗深Ⅱ度烧伤创面、慢性溃疡创面。
酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)是成纤维细胞生长因子家族成员之一，是一个多能性分子，生理状态下aFGF可调控一系列的生理进程，包括胚胎发育、细胞生长、组织修复等，以自分泌或旁分泌的方式作用于周围细胞。药用的aFGF采用大肠杆菌表达体系，可用于治疗急慢性体表溃疡、创伤、烧伤，亦能平衡色素分布改善肤色肤质，平皱保湿。是促进伤口愈合的首选药物，是中国原研，唯一获批的“外用重组人酸性成纤维细胞生长因子”生物制剂药物。
（十二）注射用鼠神经生长因子
年6月，注射用鼠神经生长因子获国家食品药品监督管理总局批准上市。国内共两家企业产品获得了该品种的1类新药证书，分别为未名生物医药有限公司的“恩经复”，以及舒泰神的“苏肽生”。临床用于正己烷中毒性周围神经病的治疗。
恩经复与国内外其它神经营养药物相比，具有较高的药物经济性，作为神经损伤的直接治疗药物，恩经复可以有效地促进患者的运动和感觉功能恢复，降低患者的致残率，给患者带来较高的生活质量。
而苏肽生?，由舒泰神和北京昭衍新药研究中心共同申报，年4月获我国CFDA批准上市，用于治疗视神经损伤，由舒泰神在中国市场销售。苏肽生是舒泰神的主要产品，是具有自主知识产权的国家一类新药，含鼠神经生长因子，可保护神经元，促进轴突定向再生和髓鞘生成。
（十三）重组人血管内皮抑制素
年9月，国家食品药品监督管理总局批准重组人血管内皮抑制素上市，由烟台麦得津开发，商品名为恩度，联合长春瑞滨+顺铂被用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，且目前其抗血管生成联合化疗已经成为中国晚期非小细胞肺癌一线治疗的标准方案。
内皮抑制素是广谱的血管生成抑制剂，可以有效抑制成纤维生长因子(FGF)和内皮生长因子(VEGF)等生长因子激活血管生成的进程。恩度是在内皮抑素的基础上外加了9个氨基酸，研究开发出的拥有民族自主知识产权的1.1类抗肿瘤血管靶向药物，本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
（十四）重组人血小板生成素注射液
年5月，国家食品药品监督管理总局批准重组人血小板生成素注射液上市，由三生制药历时8年研发而成，商品名为特比奥，临床用于化疗引起的血小板减少症和免疫性血小板减少症的治疗。
生理条件下血小板生成素是肝脏和肾脏分泌的可以调节巨核细胞和血小板生成的一类糖蛋白激素。特比奥是一种重组人血小板生成素，可刺激巨核细胞产生和分化，并且释放成熟血小板并提高血液中循环血小板数量。该项目年被列入“计划”，年又被列为国家“十五”重大科技专项。
（十五）冻干重组人脑利钠肽
年4月，国家食品药品监督管理总局批准冻干重组人脑利钠肽上市，由西藏诺迪康药业研发，商品名为新活素，临床用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭的治疗。
新活素主要成分是脑钠肽，可与利钠肽受体相结合，引起细胞内环单磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高和平滑肌细胞舒张。cGMP的升高可扩张动静脉，降低身体动脉压和右房压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状。年，康哲药业获得新活素产品的独家代理权，医院终端市场推广的优势，迅速将新活素打造成为销售过亿的品种。
本文摘自《改革开放40年中国医药研发大数据》一书，本书由药智网联合《中国药房》杂志发起编撰，国家药物评审中心主任许嘉齐指导并担任荣誉主编，重庆市药监局原局长张意龙指导，中国药科大学副校长、博士生导师陆涛教授领衔担纲的一部综合性行业报告。在本书即将出版之际，作为粉丝福利，我们摘选了部分章节春节假期期间在药智网
