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曹静,谢院生.早产儿和出生低体重儿肾损害的易感性及发生机制［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(2)：88-91.

影响胎儿肾脏发育的因素很多，如母亲的营养状况、健康状态以及用药等其他因素。早产儿和出生低体重儿（LBWI）肾小球、肾小管发育不成熟，肾单位减少，未成年时期容易发生肾脏疾病，比较常见的类型包括急性肾损伤、局灶节段性肾小球硬化等。此外，早产儿和LBWI成年时期易患高血压和糖尿病，可累及肾脏。揭示早产儿和LBWI肾损害的发生发展机制，有利于早期干预及延缓肾脏病的进展。

早产;出生低体重;肾脏疾病;高血压;糖尿病

早产是指妊娠足月(妊娠满37周)前分娩，早产儿是指胎龄＜37周(d)出生的新生儿［1］，而将出生时体重低于g的婴儿称为出生低体重儿(lowbirthweightinfant，LBWI)。一些临床和流行病学研究发现早产、出生低体重是慢性肾脏病（CKD）的危险因素。早产儿和LBWI肾单位数目减少，肾小球超滤过，导致肾小球损伤，继而发展成为CKD。本文系统综述了早产儿及LBWI肾脏发育的影响因素，以及早产儿及LBWI肾脏疾病的易感性、常见类型和发生机制。

一、影响早产儿及LBWI肾脏发育的因素

1.孕期母亲的营养状况:有很多研究发现限制整个孕期母鼠蛋白或热量的摄入制作的大鼠模型，其仔鼠会发生血压升高，肾单位数目减少和肾功能的紊乱。Baum［2］用分别含9%和18%的蛋白饲料饲养孕鼠，其仔鼠出生后8周血压升高了20mmHg（1mmHg=0.kPa），肾小球数目减少了25%。而适当增加孕鼠维生素、矿物质和氨基酸的摄入可降低后代患病的几率，说明营养对肾脏发育有重要影响［3］。与动物实验一致，人类母亲的营养不良增加了其娩出LBWI的风险，同时也增加了其后代罹患高血压的风险［4］。一项关于生长发育迟缓儿童的调查研究表明正常蛋白饮食可以使早产儿出生率降低34%，使平均出生体重增加73g［5］。

不仅蛋白和热量的摄入对动物和人的肾脏发育有影响，微量元素也有十分重要的作用。研究表明孕期大鼠铁的缺乏与后代出生体重低、肾单位数目减少和高血压有关，分别给予两组孕鼠mg/kg和3mg/kg的铁，与正常铁饮食组相比，低铁饮食组孕鼠的仔鼠收缩压平均升高了20mmHg（仔鼠出生后3个月检测），肾小球数目为（11.4±1.1）/4mm2，正常铁饮食组孕鼠的仔鼠肾单位数目为（14.8±0.7）/4mm2（仔鼠出生后18个月检测）；Drake等［6］研究也发现补充铁可以增加肾单位的数目。锌是一种抗氧化剂，孕期大鼠缺锌会导致后代肾单位数目减少、肾小球滤过率（GFR）降低和高血压。Tomat等［7］分别给予两组孕鼠锌30mg/kg和8mg/kg，60d后发现低锌饮食组孕鼠的仔鼠肾单位数目减少了约33%，GFR降低了约25%，收缩压升高了20mmHg。叶酸缺乏虽然不会对肾小球产生直接影响，但对基因甲基化和表观遗传有影响。维生素A摄入过多会抑制肾脏发育，导致肾脏畸形，摄入不足会导致肾单位减少，摄入适量的维生素A，避免视黄酸缺乏或过量，有助于肾脏的正常发育［8］。

2.孕期母亲的健康状态:孕期母亲的身体情况与胎儿的发育息息相关，如果孕期母亲处于疾病状态可能会造成胎儿早产、患病、甚至死亡。近年来孕产妇的超重和肥胖呈上升趋势，有研究报道孕妇体重超标的比例约为19%，肥胖的比例＞25%。孕产妇超重和肥胖与后代CKD的风险增加相关［9］，由于孕妇营养过剩对后代是有害的，所以整个孕期应控制体重。

妊娠高血压会导致胎儿早产，早产胎儿发育不良易患高血压、糖尿病、肾脏病等。子痫增加了早产和出生低体重的发生率［10］，先兆子痫和子痫最危险的原因包括孕产妇怀孕前就患有高血压、糖尿病肾病、肾脏疾病或者母亲本身就是早产儿或LBWI等。这些研究都表明孕产妇高血压疾病与后代患CKD的风险有关。

孕妇妊娠期糖尿病对其后代也是有害的，大鼠模型研究表明子代肾单位数目的减少和母鼠高糖饮食的程度是成比例的，其可能机制是葡萄糖促进了肾小管和足细胞的凋亡［11］。患糖尿病的孕妇其后代患CKD的风险是正常孕妇后代的1.24倍［9］。子代肾脏发育不良与母亲孕前患1型或2型糖尿病密切相关［9］。此外子代的血压情况与母亲是否罹患糖尿病有关［12］。

3.孕期母亲用药等其他危险因素:Vidal等［13］研究发现孕期用过抗生素与未用过抗生素的孕妇相比，其后代出生体重减少了g（其中所研究抗生素种类包括：硝基呋喃类，甲硝唑，四环素类，大环内脂类，头孢菌素类、喹诺酮类），出生低体重造成了肾单位数目的减少，动物实验证实了这一观点。给予孕期母鼠庆大霉素和氨苄青霉素制作的动物模型，其后代肾单位数目显著减少［14］。此外，孕期使用其他药物也会对其后代产生影响，如给孕期兔子应用环孢素，其后代肾单位数目减少，并且随着年龄的增长高血压和肾损害的程度逐渐加重［15］。孕妇酒精的摄入增加了早产儿和LBWI的发生率，两者之间呈剂量相关性［16］。孕期吸烟增加了低出生体重及早产的风险，并和后代肾脏体积的减少呈剂量相关性［17］。

二、早产儿及LBWI肾脏疾病的易感性及其发生机制

1.早产儿及LBWI肾脏疾病的易感性:年的一项Meta分析结果表明LBWI患CKD风险是正常出生体重儿(normalbirthweightinfant，NBWI)的1.77倍，这与的研究结果（1.73倍）相一致［18］，此外该Meta分析还发现出生体重每增加1kg其eGFR增加［2.09ml/(min·1.73m2），（95%CI：1.33，2.85）］［19］，由此可见出生体重的重要性。日本的一项研究也证明了出生低体重与终末期肾脏疾病的年发病率相关［20］。虽然CKD被认为与老年退行性病变所导致的肾脏功能降低有关，但是出生低体重的年轻人仍有较高的CKD患病风险［19,21］。年的两个大型Meta分析表明与出生体重＞g的婴儿相比，LBWI的平均收缩压高出2.28mmHg；与足月儿相比，早产儿平均收缩压高出2.5mmHg［22-23］，血压升高增加了早产儿和LBWI对肾脏疾病的易感性。

2.早产儿及LBWI易患肾脏疾病的相关机制:许多成人的疾病事实上起源于胎儿期。在疾病或营养匮乏的环境中，胎儿必须对如何使用资源来实现最大化的生存做出选择，甚至以增加对慢性疾病的易感性和成年期的死亡率为代价，这些现象都可能发生在LBWI［24］。与此相关的问题包括肥胖［25］，高血压［26］，胰岛素抵抗［27］，冠心病等［28］。人类肾单位数目的变化很大（从20万到万）［29］，无论是先天还是后天肾单位数目的减少都可以解释为什么有些人更易患高血压、CKD。Luyckx等［30］提出人肾单位的减少在初期可以维持正常的GFR，这是通过肾单位扩大、肥大来代偿的，个体肾单位扩大可增加肾小球的有效面积，随着时间的推移，这种适应性反应反而变得有害；另外增加肾小球面积可以导致钠潴留继而造成全身性高血压，同时肾小球高滤过影响肾脏的自动调节机制，产生肾小球内高压和蛋白尿［31］。这些过程导致肾脏变得硬化和衰老，反过来又导致了额外肾单位数目减少和残余肾单位更高的滤过功能，最终导致更快速肾损伤的恶性循环。

三、早产儿及LBWI未成年肾脏疾病的常见类型

1.急性肾损伤:早产儿有12.5%~71%的风险患急性肾损伤（AKI)［32］。尽管早产儿可能易罹患病情较严重的疾病或应用肾毒性药物或营养不良而增加了AKI的可能性，但是肾单位数目减少是发生AKI确定的危险因素。早产儿胎龄越小，其GFR越低，表明在生理情况下早产儿肾脏发育不良，继而不能处理过多的水和溶质。如果早产儿合并低血压、低血容量、缺氧、败血症等病理情况时，GFR会更低，更容易发生AKI。AKI是CKD的危险因素，AKI曾经被认为是可逆性灌注损伤［33］，但是越来越多的证据提示AKI所引起的损伤是累积性的，所以早产儿和LBWI发生AKI几率的增加导致CKD的发生率增加。目前新生儿没有一个明确的血清肌酐水平标准来表明肾脏的损伤，所以增强发现肾损伤意识，最大化的减少肾脏损伤，对于早产儿的将来是非常必要的［32］。

2.局灶节段性肾小球硬化:有很多学者认为伴有肾单位数目减少的早产儿及LBWI易发生局灶节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerulosclerosis，FSGS)。原发性的FSGS与足细胞相关的基因突变有关，继发性FSGS与慢性肾小球肾炎、感染、高血压、肥胖、药物以及出生低体重等有关［34-35］。

早产儿及LBWI肾单位数目减少，可能与FSGS有关。有文献报道LBWI的肾活检结果提示其FSGS发生率为37.5%，显著高于NBWI［36］。伴有FSGS的LBWI与患FSGS的NBWI相比足细胞数目显著减少［37］。这些实验研究进一步证明了LBWI肾单位数目减少、足细胞减少或损伤易引发FSGS。此外，胎儿期肾小球结构过早停止发育可能比直接损伤足细胞造成更严重的后果，母亲的生活压力、营养情况、是否酗酒以及是否患有心脏病或高血压等许多因素都会影响子代肾小球的发育，其肾小球过早停止发育可导致FSGS的发生。

LBWI出生后，其生长容易呈现一个追赶性生长从而导致肥胖，肥胖者或LBWI引起足细胞损伤机制可能是肾小球通过肥大、超滤来维持肾功能的正常，导致其暴露毛细管壁。由于毛细血管壁具有伸展性，由此导致足细胞从基底膜脱离，进一步导致肾小球硬化和肾功能下降［38］。此外，出生低体重可促进肾小球系膜基质的改变，如肾小球系膜扩张和透明变性，这可能是发生FSGS的另一个原因。

四、早产儿及LBWI成年系统性疾病的易感性

1.早产儿及LBWI成年高血压的易感性:Salgado等［39］对出生低体重和出生正常体重的儿童(8~11岁）各34名进行24h动态血压检测，发现LBWI血压在昼夜节律中均维持较高水平，这项结果显示出生低体重可能增加了成人高血压和心血管疾病的风险。有人认为在生命早期出生体重和血压成反比，后期成长过程中体重的增长加重了这一风险［40］。一项关于出生低体重和血压升高有关的研究着重指出出生体重的因素可能比遗传因素对血压的升高更具影响力［41］。有人用发育迟缓但表型正常的子代SD大鼠研究出生低体重致原发性高血压的机制发现，低蛋白膳食母鼠子代成年高血压可能与肾素－醛固酮轴的改变以及肾单位总数减少有关［42］。研究发现低蛋白饮食母鼠其子代高血压的类型大多是盐敏感型的［43］。另外有研究表明出生体重及肾脏大小和盐敏感性呈负相关［44-45］，由此也说明肾脏大小与高血压有关。高血压已被证明是肾脏疾病发生发展的重要危险因素，早产和出生低体重增加了高血压的发病率,进而大大提高了肾损害发生的危险性。

2.早产儿及LBWI成年糖尿病的易感性:流行病学调查发现，由于子宫供血不足、母体营养不良或营养物质穿越胎盘受限等原因导致的包括宫内生长发育迟缓和出生低体重在内的胎儿生长受限，是发生成年期糖尿病的高危因素［46］。LBWI成年后糖尿病的发病率高于NBWI［47］。低蛋白饮食孕鼠生育的出生低体重仔鼠,成年期可发生糖尿病或糖耐量异常等病症。其机制可能与氧化损伤有关，表现在出生低体重仔鼠血中脂质过氧化产物(丙二醛)含量增高及抗氧化酶(超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶)含量降低。此外，出生低体重仔鼠有可能存在胰岛素样生长因子表达下降、胰岛β细胞数目减少、胰岛素分泌减少，从而易发生糖尿病。糖尿病发展到一定时期，部分患者将会发展成为糖尿病肾病。

总之，孕期母亲应合理饮食，摄入蛋白质及微量元素应适宜，控制体重以防止肥胖、糖尿病的发生，避免肾毒性药物和抗生素的使用。早产儿及LBWI未成年时期易患肾脏疾病，主要原因是其出生时肾单位数目减少，这为相关分子机制的研究提供了方向。早产儿及LBWI成年时期易患高血压，主要机制与盐敏感性增加有关，低盐饮食是否可以预防高血压的发生值得探索。早产儿及LBWI成年时期易患糖尿病，其发生与氧化损伤有关，减少氧化因子和增加抗氧化因子的产生可能是预防和治疗其糖尿病的一个思路。

参考文献（略）

曹静,谢院生.早产儿和出生低体重儿肾损害的易感性及发生机制［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(2)：88-91.