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伊布替尼靶向BTK治疗复发慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病（Chroniclymphocyticleukemia，CLL）是西方国家成人白血病中最常见的类型，而在东亚地区相对少见。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（Chroniclymphocyticleukemia/Smalllymphocyticlymphoma，CLL/SLL）在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中约占7%。CLL与SLL是同一种疾病的不同表现类型。二者的共同特征是外周血、骨髓及淋巴组织中的白血病细胞逐渐增多；主要区别在于当临床表现以淋巴结病变为主时，一般诊断为SLL；当骨髓和血液中发现大量异常淋巴细胞时，则诊断为CLL[1]。

CLL初治患者中80%具有细胞遗传学异常。最常见的异常有孤立的del(13q)(55%)，其次是del(11q)(18%)，12号染色体三体(16%)，del(17p)(7%)和del(6q)(7%)[2]。其中Del(17p)反映了TP53基因缺失，这与剩余TP53等位基因中的异常有关，通常预后很差，伴无治疗间隔期和中位生存期短（32个月）及对化疗反应差[2]。

有症状性CLL的治疗主要有化疗，包括苯丁酸氮芥，环磷酰胺，氟达拉滨等，这些药物的组合只能使病情缓解但是不能改善生存。CD20单抗（利妥昔单抗）联合化疗（氟达拉滨单药或联合环磷酰胺）可获得更高的缓解率、更长的缓解时间及改善总生存。但是，伴有17p13.1缺失的患者亚群对化疗反应差，肿瘤表达未突变的免疫球蛋白可变区重链（immunoglobulinvariable-regionheavy-chain，IGVH）基因的患者比伴有突变的IGVH基因的患者具有更短的缓解期。德国CLL研究组的一项III期随机CLL8研究[3]（一线FCvs利妥昔单抗联用FC[FCR]）表明，Del(17p)和非突变IGHV均是生存率较差的独立预后因素，与治疗分组无关。尽管FCR可显著改善伴del（17p）患者的PFS，该亚组的3年PFS率仅为18%。如何克服高危细胞遗传学因素所造成的障碍是目前CLL/SLL治疗的热点之一。

与CML不同，CLL缺乏共同的基因靶点。但是B细胞受体信号（B-cell-receptorsignaling,BCR）途径可作为CLL肿瘤细胞生存的驱动因子。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，BTK)是BCR下游且对其功能至关重要的非受体型酪氨酸激酶Tec家族成员之一。人类的BTK突变可引起X连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinemia，XLA)，导致外周血B细胞缺乏，血清免疫球蛋白缺乏及感染的易感性增加。BTK在CLL细胞生存相关的多种持续活化信号途径中发挥重要作用，包括Akt、细胞外信号调节激酶（extracellularsignal–regulatedkinase，ERK）、核因子活化B细胞kappa轻链增强子（nuclearfactorkappalight-chainenhancerofactivatedBcells，NF-κB)[4]。此外，BTK对细胞因子介导的B细胞归巢和黏附至关重要。由于BCR途径在CLL中的重要性，BTK在这个途径中的重要作用，因而针对这一激酶的抑制剂成为治疗CLL的新策略。

伊布替尼（Ibrutinib），商品名Imbruvica，由Pharmacyclics公司和强生旗下子公司杨森制药共同研制，是第一个获FDA批准上市的口服BTK抑制剂。美国FDA先后于年11月、年2月和7月批准其用于治疗既往接受至少一次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)、既往接受过一种药物治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和携带del17p的CLL。年1月，FDA批准用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)。年1月又批准用于既往至少接受过一次治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者。

伊布替尼结构中含有特殊的Michael受体，可与BTK的ATP催化中心附近的半磺胺酸-通过共价键结合，从而不可逆地抑制BTK的活性。对BTK的抑制活性（IC50）为0.5nmol?L-1。临床前研究显示伊布替尼抑制了很多过程，包括ERK信号、NF-κBDNA结合、胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤（CpG）-介导的CLL细胞增殖和肿瘤细胞迁移。伊布替尼对正常T细胞无毒性，这与大多数CLL的治疗药物不同。伊布替尼的1期研究[5]显示轻到中度毒性和针对于复发难治性B细胞肿瘤患者的临床抗肿瘤活性，其中11/16患者为CLL或小细胞淋巴瘤。这些结果促使伊布替尼在CLL的更多深入研究。

ByrdJC等[6]进行了伊布替尼单药治疗CLL的1b–2期、前瞻、开放、多中心的临床研究，以确定伊布替尼治疗复发难治性CLL/SLL的安全性、有效性、药代动力学和药效动力学。85例复发难治性CLL/SLL患者入组，主要为高危疾病，曾经进行中位4种治疗。65%患者具有进展期疾病，33%具有17p13.1缺失，36%患者具有11q22.3缺失。伊布替尼每日口服一次，51例患者为mg组，34例患者为mg组。中位随访20.9个月（范围0.7-26.7月），54例患者（64%）仍持续接受治疗，31例（36%）患者终止治疗。终止治疗的原因包括11例（13%）疾病进展，13例（15%）患者或研究者的决定，5例患者进行干细胞移植，7例（8%）患者发生不良事件（adverseevents，AE），包括3例肺炎、2例败血症、1例葡萄球菌菌血症且无败血症症状和1例胃肠道出血。mg组与mg组相比，依鲁替尼在血中的达高峰浓度时间（中位Tmax2h，范围0.5到6）或终末半衰期（mg组7.8±3.6h，mg组8.1±3.4h）无差别。伊布替尼两种剂量治疗后评估显示BTK的占用为96%-99%。这一效用最早可在用药后4h出现，持续24h。长期使用伊布替尼治疗的不良反应主要为1-2级的腹泻、乏力和上呼吸道感染，且大部分AE不需要停止治疗。AE导致的治疗中断出现在mg组2例(4%)，mg组4例（12%）。3度或更高的严重不良反应（SAE）是肺炎（10例患者12%）、脱水（5例患者6%）。3级以上感染在治疗早期多见，而治疗后期少见。3-4级造血系统毒性少见，5例（6%）贫血，13例（15%）出现中性粒细胞减少，5例患者（6%）血小板减少。4例患者出血事件为3级或以上。伊布替尼停药后有8例患者在30天内死亡，3例死于肺炎，1例死于系统性炎症反应综合症（systemicinflammatoryresponsesyndrome），1例死于肉瘤，3例死于CLL进展。mg组的总反应率（OS）是71%（2例CR，34例PR），mg组的OS率为71%（24例PR）。此外，mg组中10例患者（20%）和mg组中5例患者（15%）获得PR伴持续淋巴细胞增多（partialresponsewithlymphocytosis，PR-L）。78%患者在第7天出现外周血淋巴细胞增多，4周达高峰，然后缓慢下降。50/63患者（79%）淋巴细胞计数正常（淋巴细胞绝对值4×/L）或比基线水平减少50%。治疗相关淋巴细胞增多在IGVH基因突变和未突变患者中相似（分别为77%和83%）。但是，IGVH未突变患者的淋巴细胞计数恢复正常更快（中位6.4vs14.8月）、更多见（85%vs50%）。淋巴细胞增多发生同时伴脾脏和淋巴结明显缩小（图1），血细胞减少快速改善。疾病缓解具有时间依赖性（图1B），随着随访时间的延长，PR和CR数量增加，而随着淋巴细胞计数下降，PR-L的数量减少。且伊布替尼的疗效没有因传统高危预后特征而改变。伴有17p13.1缺失的患者的缓解率为68%，包括1例CR，而不伴有缺失的患者的缓解率为71%。与疗效相关的唯一因素是IGVH基因的突变状态。4/12（33%）伴有IGVH突变的患者获得PR或CR，5例（42%）获得PR-L。相反，53/69（77%）患者伴有未突变IGVH基因获得PR或CR，9例（13%）获得PR-L。突变组的OS率（PR+CR）明显与未突变组不同，而两组OS率+PR-L则无明显不同。32/41（78%）伴基线血小板减少的患者改善，27/33（82%）患者贫血改善，24/31（77%）患者中性粒细胞减少改善。

无论哪种剂量伊布替尼治疗组均可促进CLL/SLL持续缓解。26个月估计的无进展生存为75%（图3A），OS为83%（图3B）。11例患者疾病进展（13%），其中7例患者具有生物学转化（Richter’ssyndrome）。诊断到转化的中位时间为98月（范围24-月）。在11例疾病进展的患者中，10例具有17p13.1或11q22.3，1例患者无高危细胞遗传学异常（图3A）。尽管患者具有高危细胞遗传学特征，仍可延长到疾病进展的时间。28例伴有17p13.1缺失的患者中，26个月估计的PFS是57%（图3A），OS率（图3B）为70%。

总之，BTK抑制剂伊布替尼单药可使复发或难治性CLL/SLL获得持续缓解，包括高危细胞遗传学患者也可受益，且安全性较好，是治疗复发难治性CLL/SLL的非常具有潜力的靶向药物。更多的伊布替尼治疗CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤患者的随机临床试验正在进行中。

[1]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)ChronicLymphocyticLeukemia/SmallLymphocyticLymphoma.Version1...MS-2.

[2]D?hnerH,StilgenbauerS,BennerA,etal.Genomicaberrationsandsurvivalinchroniclymphocyticleukemia.NEnglJMed..(26):-6.

[3]HallekM,FischerK,Fingerle-RowsonG,etal.Additionofrituximabtofludarabineandcyclophosphamideinpatientswithchroniclymphocyticleukaemia:arandomised,open-label,phase3trial.Lancet..():-74.

[4]RoskoskiR.IbrutinibinhibitionofBrutonprotein-tyrosinekinase(BTK)inthetreatmentofBcellneoplasms.PharmacolRes..(PtA):-.

[5]AdvaniRH,BuggyJJ,SharmanJP,etal.Brutontyrosinekinaseinhibitoribrutinib(PCI-)hassignificantactivityinpatientswithrelapsed/refractoryB-cellmalignancies.JClinOncol..31(1):88-94.

[6]ByrdJC,FurmanRR,CoutreSE,etal.TargetingBTKwithibrutinibinrelapsedchroniclymphocyticleukemia.NEnglJMed..(1):32-42.”