翻译：魏燕力编辑：顾乔

规模相似的INTENSE试验（n=）将需要急诊手术的ICU腹腔内感染患者随机分为“预先式”米卡芬净或安慰剂。IC发生率没有降低（米卡芬净11.1％，安慰剂8.9％）。鉴于许多IC入院初期，AFT可能启动得太晚（手术后最多小时）。没有提供有关感染控制的详细信息（例如引流/第二次开腹手术），对于有腹部手术的患者，这可能比早期AFT发挥更大的作用。

两项试验均表明，仅基于危险因素的早期AFT并不能降低IC发生率或死亡率，但是，它们也充分说明了推动研究的挑战：在MSG-01试验中，对照组的IC发生率低于预期，并且INTENSE试验强调了选择合适的高风险人群和干预时间点的重要性。

IC的经验性抗真菌治疗

由于IC的症状和体征是非特异性的，与许多其他感染性和非感染性病因重叠，经验AFT来覆盖真菌感染的可能性在脓毒症ICU患者是常见的做法。影响经验疗法的主要因素是传统的基于培养的方法的局限性。尽管诊断IC的金标准，但血液培养（BC）的敏感性欠佳（在血流感染中约为75％，在腹部念珠菌病中约为5-20％），无菌部位采样（例如腹部脓液）通常很困难，并且培养阳性的时间延长（2-3天）。

年的荟萃分析（22个RCT中有例患者）未显示非中性粒细胞缺乏的ICU患者早期AFT的生存获益，尽管在分析研究中启动抗真菌治疗的标准非常不同。随后，EMPIRICUS试验（n=）对有通气的患者进行了随机分组，这些患者有ICU获得性败血症，念珠菌定植和经验性米卡芬净或安慰剂多器官衰竭的证据。尽管米卡芬净组中已证实的IC显着降低（3％vs12％，p=0.），但28天无真菌生存期未得到改善（68％vs60.2％，p=0.18）。亚组分析表明SOFA评分8的患者有更好的生存趋势（HR，1.69[95％CI0.96-2.94]，p=0.07）；要在常合并多种合并症和较高死亡率的ICU患者组中显示生存获益，还需要进行更大的试验才能获得足够的疗效。确定可以从早期AFT中受益的ICU患者仍然是一项关键挑战。

指南没有提到在没有微生物学证实的情况下，对疑似感染的经验性治疗的降级或停止。在一项观察性ARMCAND2研究的术后分析中(n=)，包括怀疑(57%)或证实(43%)的IC患者，只有22%的患者(n=;96个降级;48个停止)，其中一半没有IC微生物学证据。降级与较短的总AFT持续时间有关，对死亡率或ICU住院时间没有负面影响，尽管降级与不降级患者的病情严重程度评分相似。一项较小的观察性研究也有类似的发现。然而，低比例的降级或停止突出了实践过程中降级的障碍。这包括不愿对诊断不确定的不稳定患者进行经验性治疗，以及希望使用杀真菌的，耐受性良好的药物来覆盖耐唑类念珠菌的可能性。然而，对于临床经验表明IC风险低且BC阴性的经验疗法患者，停用AFT似乎是一种合理的选择，并且可能有助于预防耐药性的出现。对于那些被认为IC可能性中等至较高的人，基于非培养的诊断可能在决策中起作用。

非培养测试的作用

NCBTs测试旨在克服基于培养的真菌诊断方法的不足，这是因为它们具有快速的周转时间，早期IC检测的潜力，并且在AFT期间可能保持阳性的时间更长。其中包括1,3-β-d-葡聚糖（BDG），T2念珠菌测定（T2Candida），多重念珠菌实时PCR以及甘露聚糖抗原（MAg）和抗甘露聚糖IgG抗体（Anti-Mn）的检测（表2）。NCBT的潜在作用包括协助临床决策指导；1）启动先发制人的AFT；2）终止或保留经验性AFT；3）监测IC.

由于病例组合和治疗措施的差异，ICU的IC患病率也有所不同。随着测试前可能性的变化，NCBT的阴性预测值（NPV）和PPV发生变化；在高危患者和环境中（例如外科ICU），PPV将升高而NPV将降低，反之亦然。因此，正如Mycoses研究小组建议中最近概述的那样，必须在IC的测试前可能性的背景下要求并解释NCBT；他们认为，当该数字低于10％时，NCBT的临床价值是有限的。

引导早期抗真菌启动的理想的NCBT需要高灵敏度来识别IC，但也需要合理的特异性来避免过度用药。应用最广泛的NCBTBDG具有中等特异性(~60-85%))，而由于血液透析、给药血液制品、念珠菌高定植和胃肠道粘膜紊乱等原因可能出现假阳性，这些都是ICU常见的。这可能导致抗真菌药物的过度使用。建立诊断临界值，优化ICU的测试性能是至关重要的。通过连续采样和将“阳性”截断值提高到≥pg/ml（而不是80pg/ml），BDG特异性会提高，在一项研究中，特异性提高到87％，但敏感性降低到52％。NCBT组合也可提高特异性;一个阳性的BDG(≥80pg/ml)和一个阴性的PCT(2ng/ml)在一项研究中将念珠菌血症与菌血症区别开来时，PPV为96%。此外，高阳性的BDG(pg/ml)和阳性的CAGTA，与单独使用相比，能更好地区分患有严重胃肠疾病的患者的IC和念珠菌定植。一项丹麦前瞻性研究(n=)在ICU高危IC(特别是IAC)患者中发现，T2念珠菌和BC与MAg和BC或单独BC相比，在诊断已证实/可能的IC方面具有最大的特异性(分别为64%/53%/29%)和95%的敏感性。此外，一项评估NCBTs对IAC(n=48)性能的回顾性研究发现，对T2Candida的敏感性/特异性为33%/93%，BDG为83%/67%;然而，一致的阳性结果在％的病例中诊断为IAC，一致的阴性结果在90％的病例中排除了IAC，建议组合使用在临床上更有用。

到目前为止，很少有前瞻性研究调查NCBT启动的先发制人的AFT对预后的影响。一个小型试点RCT(n=64)在每周2次监测中给予BDG≥60pg/ml的ICU患者一次先导性小剂量治疗;尽管它证明了可行性，但注册的困难意味着它不能评估IC或生存率的差异。在EMPIRICUS研究的亚组分析中，接受米卡芬净与安慰剂的BDG升高患者的真菌存活率无显着差异（BDG80[HR1.41，95％CI0.85–2.33]，BDG[HR1.51，95％CI0.47–5.00]），但趋势是在米卡芬净的方向上。

非培养为基础的测试评估抗真菌药物的停用

具有较高NPV的NCBT可以更好地用于指导AFT的停用或预防。一项试验（n=）将符合IC风险标准且符合14天经验AFT或NCBT驱动策略的感染证据患者随机分组，如果BDG，MAg，Anti-Mn和BC为阴性，则停止AFT。毫不奇怪，与14天的标准相比，NCBT组的AFT持续时间较短，但重要的是对IC的死亡率或发展没有有害影响。进一步的研究（n=85）对有危险因素和感染迹象的患者使用经验性AFT；根据BC阴性和连续BDG阴性，到第4天，AFT已在21/85安全地中止，随访中未发生念珠菌血症。其他回顾性研究也显示了类似的发现。一项ICU评估BDG在治疗决策中的效用的研究发现，尽管将BDG引入针对“高风险”IC患者，但实际上只有26％的患者使用了ICD。在一半以上的案例中，结果影响了AFT。到目前为止，研究规模太小，无法评估NCBT驱动的AFT终止的安全性和临床有效性。要使结果具有普遍性，就需要进行一系列从低到高IC患病率设置的多站点研究。

总而言之，尽管在上下文中解释NCBT结果仍然是管理工作的有用辅助手段，但迄今为止，没有足够的证据支持基于阴性NCBT的抗真菌药物中止治疗。A-STOP试验（ISRCTN）是一项大型的英国多站点（35家医院）研究，其前瞻性评估了哪种NCBT（或其组合）可以最好地排除IC并促进ICU患者的AFT停药，有望在此基础上实现。

缺乏用于IC监测和预后的临床反应指标。真菌的BC清除通常用作治疗效果的替代方法；然而，鉴于其次敏感性，这并不理想，特别是在深部念珠菌病中。

在重症监护病房和混合病房/ICU中进行的研究发现，在念珠菌血症中，T2念珠菌的可检测时间比BC长。在后者的研究中，有7.5％（4/31）的BC阳性监测，而41.9％（13/31）的T2念珠菌阳性监测。因此，T2阴性结果的时间要长得多，考虑到T2也检测到不存活的念珠菌细胞，可能不足为奇。虽然研究检查了BDG动力学以监测IC中的治疗反应，但在ICU特定人群中很少这样做。在异类患者组中，连续BDG下降与成功的治疗相关，而深部念珠菌病患者的BDG下降缓慢，而念珠菌患者中BDG持续呈阴性与30天死亡率较低相关。但是，在腹腔内念珠菌病和念珠菌血症的ICU患者中，BDG缓慢地从循环中清除，并且在感染的临床解决方案之外仍保持阳性。因此，尽管下降的轨迹或持续的负性可能有一定的监测用途，但几乎没有证据支持从阳性BDG到阴性BDG的转变对评估治疗反应有价值，并且目前尚无证据可用于指导AFT持续时间。

挑战3

为ICU患者选择最佳的抗真菌药物

抗真菌药库是有限的，只有四类药物可用于治疗IC。唑类（氟康唑，伏立康唑）;棘白菌素（卡泊芬净，杜拉芬净，米卡芬净）；多烯（两性霉素B）；和嘧啶类似物，氟胞嘧啶。药物开发正在进行中，有几种新药正在接受试验（例如Ibrexafungerp，fosmanogepix，rezafungin）。

若干准则有助于抗真菌的适当选择。由于棘白菌素与氟康唑相比具有更广的菌谱范围，杀菌活性，优异的耐受性和最小的药物相互作用，因此建议将棘白菌素在非中性粒细胞减少症的危重成年人中一线治疗，用于经证实和可疑的IC。在唯一的比较RCT中，发现安大芬净在治疗IC方面不逊于氟康唑（总体缓解率为73.2％对61.1％，95％CI-1.1至25.3）。ICU患者的事后亚组分析显示，接受棘白菌素的患者的应答率显着提高（70.8％对54.1％，p=0.03），尽管这并未转化为28天死亡率的降低（20.2％对24.3％p=0.57）。其他观察性研究比较了用氟康唑或棘白菌素引发的死亡率之间的差异，结果显示两者无差异，或偏爱棘白菌素。与卡泊芬净相比，最近的一项大型RCT未能证明最新的三唑，伊沙康唑的非劣效性（IV疗法结束时的治疗反应，分别为60.3％对70.1％，95％CI-19.9至-1.8），不论病情严重程度一致。没有证据表明两性霉素B与唑类和棘白菌素类药物相比在疗效或死亡率上有差异。鉴于成本较高且毒性更大，IC治疗中的两性霉素B通常只适用于没有合适替代品的情况，例如MDR念珠菌。

在念珠菌血症中，当重复性BC阴性且患者在临床上稳定时，建议在IDSA的5-7天内和ESCMID指南的10天内，将棘白菌素降级为氟康唑。多项研究（尽管不是RCT）已经证明，该方法在经过验证的IC中在第5天的安全性对临床结果没有影响。ESGCIP工作组最近建议在第5天考虑降级，具体取决于临床反应。

在念珠菌血症中，当反复血培养为阴性且患者临床症状稳定时，针对唑类敏感的菌群，IDSA推荐在5-7天内从棘白菌素降阶梯至氟康唑，而ESCMID指南推荐在10天内。一些非随机对照试验研究已经证明了在第5天降阶梯在确诊的IC患者中的安全性，且对临床结果没有影响。ESGCIP工作组最近建议考虑在第5天降阶梯，这取决于临床反应。

特殊ICU人群的抗真菌药物

除了指南外，在不同的临床情景中选择最合适的药物、剂量和持续时间还需要考虑患者的特定因素，见表4。急性肾损伤(AKI)在ICU中很常见，有时需要持续的肾脏替代治疗(CRRT)，这会显著影响抗真菌药物的PK/PD。60%-80%的氟康唑以原形经肾脏排出，因此，AKI时由于延迟消除，药物需减量。相反，CRRT时由于低蛋白结合率和高水溶性而出现高消耗，因此建议氟康唑加量。对于伏立康唑，肾病或CRRT时不需要调整剂量，但需要频繁的血药浓度监测。鉴于中重度肾损害时伏立康唑静脉溶剂载体可蓄积，因此推荐口服。两性霉素B，特别是脱氧胆酸盐制剂，可能与肾毒性有关，如果有合适的替代品，应避免在肾损害中使用，不需要CRRT剂量调整。棘白菌素蛋白结合率高，肾脏代谢最小，因此在肾衰时不需要剂量调整，CRRT不干扰药物清除，使其成为最佳选择。

慢性和急性肝衰竭多见于ICU患者。药物引起的肝损伤(DILI)是所有唑类的风险；因此，在预先存在的中度或重度肝病和在考虑替代方案时，需要谨慎选择。两性霉素无需剂量调整。阿尼芬净是唯一通过肝外代谢清除的棘白菌素，因此通常是肝损害的首选药物。

在ICU中，ECMO越来越多地用于心肺支持；由于药物螯合、分布体积增加和药物清除的变化，抗真菌药物的PK/PD可能会发生改变，在ECMO回路中，目前还缺乏数据。一项体外研究证明在ECMO中检测到米卡芬净，但这与卡泊芬净数据结果相反，后者的研究表明在常规剂量下有足够的水平。据报告，在ECMO标准剂量下，两性霉素B的水平令人满意，而其他基于较高浓度（10毫克/公斤/天）的药物发现最大药物浓度降低了50%。由于体积分布增加，儿童需要更大的氟康唑负荷剂量；但缺乏成人数据。有关于伏立康唑螯合的报道，螯合程度随时间变化可能与ECMO回路结合位点饱和相关。因此，频繁的唑类血药浓度监测是至关重要的，但缺乏及时性，这突出了在ICU患者中开发抗真菌药物血药浓度监测的迫切性。鉴于ICU中ECMO使用规模的扩大及其与IFI较高风险的关联，需要进一步的抗真菌药物PK/PD研究，因为目前的数据不足以充分说明ECMO的抗真菌指南。

结论

对IC的诊断和管理在危重监护方面提出了许多挑战；许多未解答的问题仍然是研究的优先事项（表5）。改进高危患者的识别，扩大IC诊治范围的研究是有前途的。需要个性化的方法来给药和监测治疗反应。剩下的关键知识缺口是如何在ICU临床中最好地实施风险评分和NCBT等工具来优化临床结果和行使抗真菌管理。