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原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)病理生理学的研究发现，B细胞受体和Toll样受体通路、免疫逃逸和肿瘤免疫微环境受抑制是PCNSL发病的关键机制。针对这些异常通路的小分子和新型药物已被引入治疗复发性或难治性PCNSL患者的临床试验中。像Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼或免疫调节药物(IMiDs，如pomalidomide和lenalidomide等)，在挽救性治疗中显示出了很高的反应率。

在此，我们总结了在复发性或难治性PCNSL挽救性治疗中使用新型药物的临床试验结果，包括免疫检查点抑制剂、IMiDs，BTK抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶和哺乳动物靶雷帕霉素（PI3K/mTOR途径）抑制剂等。

BCR/TLR途径

BCR/TLR途径已被确定为PCNSL中的一个关键信号通路。在法国的一个回顾性病例系列中，中心信号结节BTK作为伊布替尼的靶点，报告了50%的患者的反应率，导致随后2项研究者发起的临床试验。一项法国研究（NCT）纳入52名难治复发的PCNSL或眼部淋巴瘤患者，使用mg日剂量的伊布替尼，研究者观察到50%的患者在前2个周期的伊布替尼后出现影像学反应[1]。在另一项研究中，20名难治复发的PCNSL和继发性CNS淋巴瘤（NCT），接受了伊布替尼每日剂量mg的治疗，研究者报道了75%的影像学反应率（PCNSL为77%，SCNSL为71%），PCNSL的中位PFS为4.6个月[2]。

美国国立卫生研究院进行的一项研究显示，18例PCNSL患者中，有15例（83%）在接受伊布替尼治疗2周后出现影响学反应[3]。与使用单药伊布替尼的研究相比，由于纳入了新诊断的PCNSL患者（18例中的5例），在最初的2周伊布替尼单药治疗窗口后又加入了多种其他药物，并且发生感染性并发症的频率更高，因此该研究结果难以解释。单药伊布替尼的临床疗效显著，因为反应率高，PFS比传统化疗观察到的时间更长。即使是没有BCR通路基因组改变的患者，也对伊布替尼有反应。限制持续反应时间的伊布替尼耐药的机制必须进一步研究。

免疫调节药物

IMiDs来那度胺和泊马度胺已被单独或与利妥昔单抗联合用于复发/难治性PCNSL患者的临床试验。IMiDs能抑制NFκB68，还能阻断PI3K/AKT通路，因此是有前途的药物。这两种药物都已被证明可以穿过血脑屏障，并在CSF中进行了检测。在临床前模型系统中，泊马度胺被证明具有比来那度胺更高的中枢神经系统渗透率（分别为约40%vs11%），但I期药代动力学数据表明，两种药物的中枢神经系统渗透率似乎大致相同。

一项泊马度胺治疗难治复发PCNSL或眼部淋巴瘤的I期临床试验包括一个剂量递增阶段，以确定泊马度胺的最大耐受剂量（MTD）和在MTD处的队列扩张[4]。29名患者入组，25名患者符合评估条件。治疗包括泊马度胺每天21天，每28天一次，地塞米松40mg，每周一次。前2个周期后，继续单独使用泊马度胺，直至病情进展、不耐受或患者停药。泊马度胺的MTD被确定为每天5mg，每28天21天。该研究的ORR（10/25）为40%。ORR（整个研究）为48%（12/25），其中6个完全反应（CR），2个不确定的完全反应（CRu），4个部分反应（PR）。ORR（MTD队列）为50%（8/16），其中5个CR，1个CRu，2个PR。4个周期治疗后，1例患者出现假性进展。整个研究的中位PFS为5.3个月，反应者为9个月。总的来说，3/4级毒性包括血液学（中性粒细胞减少21%，血小板减少8%）和非血液学事件（肺部感染12%，疲劳8%，晕厥4%，败血症4%，呼吸衰竭8%，皮疹4%）。

在另一项I期研究中[5]，单药来那度胺的MTD被定义为15mg日剂量，28天中的21天。单药来那度胺的影像学反应为64%，中位PFS为6个月。在法国进行的第二项研究中，来那度胺与利妥昔单抗联合进行多中心II期试验，用于复发/复发的PCNSL或眼部淋巴瘤[6]。来那度胺的剂量为每天20mg，28天周期中用药21天，并与利妥昔单抗联合，在第1天给予mg/m2。该治疗后，对维持治疗有反应的患者以10mg的剂量进行单药来那度胺治疗。已有45名患者入组，研究者观察到63%的患者对来那度胺/利妥昔单抗联合治疗的放射反应率，PFS为8.1个月。

免疫检查点抑制剂

在PCNSL中使用免疫检查点抑制剂可能代表了另一种有前途的治疗方法。在一个免疫功能正常的临床前模型中，抗PD1单克隆抗体的免疫检查点抑制对中枢神经系统淋巴瘤有显著的治疗活性。在一项针对5例复发/难治性PCNSL患者的小型回顾性研究中，报道了%的反应率，且反应持久[7]。这一观察与在PCNSL样本中观察到的9p24.1拷贝数改变的知识结合在一起，导致了一项调查PCNSL和睾丸淋巴瘤的单药nivolumab的多中心试验（NCT）。

此外，一项使用pembrolizumab（NCT）的单一机构试验正在进行，以进一步调查PCNSL中免疫逃逸和PD-1阻断的概念。更多的临床试验计划将检查点抑制剂与靶向药物相结合，如伊布替尼或IMiDs。

PI3K/mTOR途径

作为挽救治疗的第一个靶向药物是mTOR抑制剂西罗莫司。在一项德国多中心II期研究中，研究者观察到54%的患者有反应，但中位PFS仅有2.1个月[8]。在使用泛PI3K抑制剂buparlisib的临床试验中反应率更低，只有25%，可能与buparlisib血脑屏障穿透能力有限相关[9]。

血液和脑脊液中的药代动力学评估显示，血浆浓度与之前文献报道的相似，而脑脊液中的药物浓度低于诱导淋巴瘤细胞系细胞死亡所需的半数最大抑制浓度。泛PI3K/mTOR双抑制剂PQR治疗PCNSL的多中心I/II期试验（NCT）正在进行中。

CART治疗

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，最近已被批准用于治疗复发性/难治性系统性弥漫大B细胞淋巴瘤。CART细胞已经被发现可以穿透中枢神经系统，并且在继发性中枢神经系统淋巴瘤患者中观察到反应[10]。希望也能很快在PCNSL中进行评估。

展望

过去几十年来，PCNSL的治疗取得了重大进展。由于对PCNSL病理生理学的新认识，靶向药物被引入到挽救性临床试验中，并显示出良好的临床反应。其中一些药物目前已被纳入NCCN的复发/难治性PCNSL治疗指南。为了克服单药抑制剂观察到的有限PFS时间的局限性，在经典的化疗方案和/或维持治疗中加入新型药物，尤其是在早期的治疗中，联合试验正在进行中。随着免疫治疗领域在治疗恶性淋巴瘤方面的最新进展，嵌合抗原受体T细胞是否会成为治疗PCNSL的另一个积极选择，将是值得