治疗白癜风的专科医院 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/
NielsCPedersen总结写在前面，尽量白话，容易理解。

1.GS-对自然发生的猫传腹很有效。

2.剂量最低需使用4mg/kg，折合12.5mg/ml的药为0.32ml/kg，折合15mg/ml为0.27ml/kg。此用量不适用于入眼、入神经的传腹猫，入眼/神经的剂量参考之前翻译的神经性FIP文章。

3.根据实验中的平均数据，湿性传腹猫在用药3周前后会出现白球比变差的情况，主要原因是球蛋白在腹水消除期突然升高。

4.实验数据中，治疗的猫咪在8周恢复到白球比0.7（平均数值）.

5.GS-对实验猫中26只猫中的一只无效（使用了26天没有效果），原因没有解释。

6.约27%（7/26）的猫咪，会出现注射位置损伤，这是注射不当导致的正常现象。会慢慢康复。

7.目前的数据完胜，联合治疗可以考虑，但是单独用绝对不如。别再被消水快这种传言洗脑了。

8.治疗前期看状态，后期需不需要延长治疗看指标，参考红细胞压积、白细胞、淋巴细胞、总蛋白、白蛋白、球蛋白、和白球比。

9.自然发生的猫传腹不易出现耐药性，但治疗的26只猫中，有一只用药26天基本没效果，另一只在复发后治疗无效果。不排除个体本身就存在耐药性或治疗期间出现耐药性。

10.用药4-8周就能好的，不超过半数。任何药商都只会发正面反馈，大多数还是要做好治疗12周的准备。

11.实验中26只猫，分别进行了12-30周的用药，没有副作用！所以别有事就说是打药的副作用。

个人翻译，如果错误，请及时指出，谢谢。

“核苷类似物GS-用于治疗

自然发生猫传染性腹膜炎（FIP）的疗效和安全性”

目的：

本研究的目的是确定核苷类似物GS-用于治疗各种自然获得性猫传染性腹膜炎（FIP）的安全性和疗效。

方法：

本研究纳入3.4～73个月龄（平均13.6个月）的猫，其中26例猫患有湿性或干性转湿性FIP，5例猫患有干性FIP。患有严重神经和眼部FIP的猫未被纳入本研究。该研究组用GS-进行治疗，剂量为2.0mg/kg，SCq24h（24h单次剂量），持续至少12周，在这之后用药剂量增加至4.0mg/kg，SCq24h

结果:

31例中，重症猫中有4例重症猫在2-5天内死亡或被施以安乐死。26天后第5例猫死亡。剩下的26例猫完成了计划的12周或更长时间的治疗。一轮治疗后，这26例猫中18例在本文发表时（年2月首次发表于网上）仍维持健康状态，而另外8例猫在3-84天内出现疾病复发。其中6例为非神经性复发，2例为神经性复发。8例疾病复发的猫中有3例再次接受了相同剂量的治疗，而另外5例猫则的治疗剂量从2.0mg/kgq24h增加到4.0mg/kgq24h，这5例接受较高剂量二次治疗的猫（包括1例患有神经系统疾病的猫）反应良好，且在本文发表时也维持健康状态。但3例接受原低剂量再次治疗的猫中有1例复发神经系统疾病并被施以安乐死，而剩下的2例猫反应良好，但出现二次复发。这2例猫成功接受了更高剂量的第三次治疗，产生了25例长期幸存者。随后，由于可能的与研究不相干的心脏病，这25例治疗成功的猫中有1例被施以安乐死，而另外的24例仍然保持健康状态。

结论和相关性：

GS-是一种治疗FIP的安全有效的方法。研究发现其最佳剂量为4.0mg/kgSCq24h（每24小时皮下注射一次），疗程至少为12周。

关键词：核苷类似物；GS-；猫传染性腹膜炎；FIP；试验。

引言

抑制病毒复制的药物已成为治疗人类急慢性RNA和DNA病毒感染的主要支柱。1然而，人们对于治疗动物感染的抗病毒药物的兴趣却发展缓慢。这一点对于猫类来说尤其如此，猫类遭受着几种慢性病毒感染病的困扰，而这些疾病与人类身上的相似。致病原包括猫白血病和免疫缺陷病毒(分别为FeLV和FIV)2、猫疱疹病毒（FHV）3、致命性系统性杯状病毒4,5以及一种引起猫传染性腹膜炎的冠状病毒（FIPV）。通过检测、隔离和/或接种疫苗，FeLV和FIV感染已经被控制住。FHV相关疾病是第一种经过抗病毒治疗的猫病毒性感染。3而高度致命的系统性杯状病毒例影响少数的猫。FIPV感染是抗病毒药物研发的最佳选择，因为其疫苗是无效的，多猫环境使得其预防极其困难，并且FIPV感染可使全世界0.3–1.4%的猫死亡。7–9

埃博拉病毒、中东呼吸综合征和严重急性呼吸综合征等外来疾病的出现促使人们对抑制RNA病毒复制的药物进行重点研究。研究决定重点使用化学复杂性更低的GS-对实验猫进行进一步测试。其中两例实验猫的药代动力学研究显示了GS-皮下（SC）或静脉（IV）单次剂量给药24小时后持续有效的血浆浓度。10例患有实验性诱导FIP的实验猫也显示了这些结果。本研究显示了GS-对实验性FIP有很高的疗效，并为当前的实验提供了方法。

本研究的目的是证明GS-治疗自然感染FIP猫的安全性和疗效。小分子药物，如GS-，其重量小于道尔顿且尺寸小于1nm，可以很容易进入细胞并与关键目标分子相互作用。不同于已发表的、通过阻止被病毒复制强占的细胞过程来抑制FIPV的物质或药物，小分子（如GS-）直接干扰由病毒编码的复制过程。12,15

材料和方法

药物制备

GS-是由吉利德科学公司生产的高度稳定的纯净粉末，在5%乙醇、30%丙二醇、45%PEG和20%水（含HCI,pH为1.5）中稀释至浓度为10或15mg/ml而获得。将该混合物放入50ml无菌玻璃注射瓶中，搅拌至悬浮状态，然后放入超声水浴中5-20min直至溶液澄清。稀释的药物进行冷藏处理并在3-4周内使用。

研究设计

本研究的依据是号和号协议书。协议书经机构动物管理及使用委员会和加州大学戴维斯医院（VMTH）临床试验委员会临床试验复审委员会的批准，且禁止使用直接从猫收容所或猫收养/救援小组处获得的患病猫，因此要求所有的实验猫被合法拥有或收养、在特定条件下进行治疗并经过其主人同意（补充材料）。该研究没有纳入对照组，因为没有有效的治疗方法来进行比较研究。同样，也没有纳入安慰剂治疗组，鉴于体外和体内的准备性研究证明GS-是安全的，且比不进行治疗更为有效。

病例选择和疾病确认

本研究中患FIP的猫是从其主人或兽医处取得，以获得当前治疗或进行早期抗病毒药物试验。FIP的初步诊断主要基于病征、临床病史和疾病体征、常规实验室检查结果以及腹部或胸部积液的检查。基于RT-PCR或免疫组化的明确诊断对于病例的纳入是可取的，但并不是必要的。考虑到抗病毒药物（包括GS-）穿透血-脑或血-眼屏障的能力，本试验不建议纳入有明显眼部或神经系统疾病的猫。

最终本研究挑选了31例猫以及它们的主人（表1）。其中26例猫的主人或代表携其猫来到加州大学戴维斯分校接受初步治疗，5例猫的主人（CT59、CT73、CT76、CT78、CT80）请当地兽医来为其猫进行治疗。在加州大学戴维斯分校治疗的猫被重新评估，根据它们的病征、临床病史、体检结果、之前的实验室检查结果、全血球计数（CBC）以及血清蛋白和积液分析，这些猫的FIP诊断结果被再次确认。

RT-PCR证实湿性FIP猫的胸腔或腹腔积液对FIPV7bRNA呈现阳性。对于表现出干性FIP症状的猫，利用腹部和胸部超声波检查法进一步检查其原发性病变。加州大学戴维斯分校VMTH的眼科服务中心确诊了这些猫的眼部疾病。而VMTH的神经病学服务中心评价了可能有中枢神经系统疾病症状的猫的神经学状态。

猫ID姓名出生日期品种性别来源诊断日期FIP形式

表1试验纳入的31例猫名单，包括其实验室名称、主人起的名字、品种、临床形式

治疗方案

基于早期组织培养实验和实验猫的药代动力学研究,GS-的初始剂量方案定为2.0mg/kgSCq24h。根据利用3CL蛋白酶抑制剂GC抑制自然发生的FIP的经验，最短治疗周期为12周。对于血清蛋白值仍有异常的猫，治疗周期延长1周或更长时间。

在治疗周期必须延长或疾病复发的情况下，试验后期的剂量从2.0mg/kg增加至4.0mg/kg。

每4周给猫的主人1或3ml螺旋锁接口一次性注射器（含1英寸22G鲁尔枢纽针）的形式供应一次新的药品。

该一次性注射器存放在冰箱里，并在注射前缓至室温。注射范围跨越背部，从肩胛骨后部2cm开始至腰椎中部，是距相邻的胸部和侧腹的距离的一半。

治疗初期的监测

这些实验猫在试验开始时并未接受所有非必需的治疗（如抗生素、皮质类固醇、干扰素、己酮可可碱、非甾体抗炎药或止痛药治疗）。之后，在加州大学戴维斯分校期间，对这些猫每12小时监测一次体温、食欲、活动量、排尿和排便。此外，每隔1-3天抽取一次猫的血液，用于评估红细胞压积、总蛋白、胆红素、白细胞计数和白细胞分类计数。

在实验开始时以及每隔一天或几天（时间间隔尽可能长）收集一次腹水样本，并通过定量（q）RT-PCR（IDEXX分子诊断）检测FIPV7bRNA转录物的水平。之后，FIPV核衣壳蛋白的免疫组化分析在用福尔马林固定的来自5例解剖猫的组织切片上进行。

监测初始和长期治疗反应

当观察到显著良好的治疗反应时（通常在3-5天内），这些猫就被归还至其主人。在此期间指导猫的主人如何正确进行皮下药物注射，并鼓励其每天记录猫的体温、活动量、食欲、排便和排尿，以及每周测量猫的体重。

每月由当地兽医或在VMTH会诊时对这些猫进行一次CBC和血清电解质检测，任何不正常的体征或行为都要留意并及时报告。

必要时，通常由猫主的兽医或者（可能的话）在加州大学戴维斯分校对猫处以安乐死。猫的尸体被密封在塑料袋中，立即进行冷藏，并通过隔夜特快专递在2天或更短的时间内用装有冰袋的保温容器装运至加州大学戴维斯分校。尸体剖检由戴维斯分校兽医学院病理服务中心的由一位主创（ML）进行，并尊重猫主对猫尸体的最终处置请求。

结果

病征和疾病表现

试验纳入31例3.4至73个月大的猫（平均年龄13.6个月）（表1）。其中18例猫是家养的短毛或长毛猫，13例源自10个不同的品种猫（表1）。这些家猫是收养自猫或收养营救组织（n=13）、正式收容所（n=2）或附近的流浪猫（n=3）。本研究包括14例雌猫（其中7例已经绝育）和17例雄猫（其中16例已绝育）。

31例猫中有26例检出湿性FIP（6例位于胸部，20例位于腹部）。研究显示5例猫患有干性FIP，其中4例（CT59、CT64、CT73、CT78）病症局限于腹部（肠系膜和回肠/盲肠/结肠淋巴结），1例（CT79）局限于胸部（肺、肺门淋巴结）（表1）。4例其他的猫

显示出早期干性FIP发展为湿性FIP的病征（CT57、CT65、CT67、CT71）（表1）。对31例猫中的3例（CT56、CT65、CT71）进行的眼检证实了与潜在FIP相符的眼部疾病的症状。其中2例猫（CT71、CT80）既不情愿也不能够跳到更高的地方，暗示疾病涉及神经系统。

治疗效果

由于严重的疾病和其他并发症，4例猫在最初的2-5天内被施以安乐死（CT62、CT72、CT75）或死亡（CT56）。第5例猫（CT54）因缺乏治疗反应在26天后被施以安乐死（图1）。除了因注射和皮肤反应问题在第4周（猫CT80）或第8周（猫CT53，CT71）给予2周暂时延时治疗的3例猫外，整个治疗周期没有中断（图1）。因为血尿素和血清中对称性二甲基精氨酸（SDMA）水平的提高，猫CT53在再次复发后治疗了8周而不是12周。

图1纳入GS-现场试验的31例猫的治疗和临床结果时标图。治疗周期用实线（剂量2mg/kg）或虚线（剂量4mg/kg）表示。星号表示复发时点。

获得持续临床缓解的猫的治疗结束日期在括号中给出。死亡的时间点和原因用十字交叉表示。

完成至少12周治疗的26例猫的临床反应是引人注目的。发热症状通常在12–36小时内缓解（图2），并发每日食欲、活动水平和体重增加的显著提高。从治疗后10-14天左右开始，腹部积液在1-2周内迅速消失。

有胸腔积液的猫通常在问诊私人兽医时出现呼吸困难的症状，其在去加州大学戴维斯分校术前接受胸腔积液清除手术。其余呼吸困难和胸部积液的对于治疗反应迅速，并且7天后不再明显。黄疸在2-4周的时间内慢慢消退，同时高胆红素血症状缓解。眼病的症状在24-48h内消失，在表面上或在7-14天进行眼睛检查时不再明显。

在整个治疗过程中，扩大的肠系膜和回肠/盲肠/结肠淋巴结的尺寸缓慢减小。在对猫主的估计中，所有的猫外表在治疗2周后正常或接近正常。2周后的治疗重点是监测几个血检参数。关键数值包括细胞体积（PCV）、总白血球、绝对淋巴细胞计数、总蛋白、球蛋白、白蛋白和球蛋白比例（A:G比值）。

图2GS-治疗的前5天的体温平均值（实线）和1SD（虚线）

猫的正常体温范围为–.5°F（37.7–39.1°C）。开始治疗后的12-36h内体温降至正常范围

在26例完成至少12周不间断初级治疗的猫中，有18例无需进行进一步治疗。但其余8例猫在3-84天内出现疾病复发（平均23天）（图1）。本组包括3例在最初治疗中有短暂间断的猫（CT53、CT71、CT80）和5例需要延长初级治疗的猫（CT53、CT57、CT60、CT68、CT73）（图1）。

8例猫中，有2例的疾病复发（CT57、CT71）具有明显的神经学特征，伴有高烧、严重后肢能力下降，其余6例猫的疾病复发症状主要包括发烧、厌食和缺乏运动性。只有1例猫（CT60）复发时出现明显的腹腔渗出。1例猫（CT57）在复发时出现神经症状，对新一轮的治疗没有反应，并于2周后被施以安乐死。

对于其中的8例猫，研究决定将GS-的剂量从2.0增加至4.0mg/kg。因为必须延长治疗（CT77，CT80），或者因为它们经历一次（CT60、CT68、CT71、CT73）或者两次（CT53，CT63）疾病复发，或者因为该复发是神经性的（CT71）。所有8例猫都对高剂量给药方案反应良好。

26例猫中共有25例在接受12周或更长时间治疗后获得了FIP症状的持续缓解，尽管其中1例猫后来死于无关的心脏病（见“尸检结果”）。在本文发表之时，存活时间最长的猫（首先于年2月在网上发表）于年8月结束治疗，存活时间最短的猫于年5月结束治疗，这些都超过了实验中复发的最长时间（即停止治疗后84天）。

24例幸存的猫将被严密监测是否有任何病征复发，并在第1年定期检测其总蛋白、球蛋白、白蛋白和A:G比率。之后，监测强度将降低。猫主被提醒要避免在前三个月对他们的猫施加不必要的压力，尽管其中4例猫（CT52、CT58、CT65、CT79）被绝育，1例猫（CT76）被去势，且并未出现并发症。

良好的治疗反应指标

最简单的疗效反应指标是体重。在治疗期间和治疗后体重增加20-%，甚至对于发病时年龄为1岁和更年长的猫来说也是如此。正如猫主指出的那样，更年幼的猫也似乎在加速成长。这些治疗后的生长表明，在诊断前的一段时间内，FIP在许多猫中是亚临床的，并影响猫的生长。研究证明白细胞计数和生化检查结果也有助于监测治疗的后效应以及观察可能的药物毒性。

CBCs

白细胞计数升高的猫在治疗的前两周内白细胞降至正常水平（图3a）。在实验开始时观测到淋巴细胞减少症，并在治疗的第1周内缓解（图3b）。同时，在实验开始时观测到轻度至中重度贫血，正如红细胞压积（PCV）所反映的那样（图4）。PCVs在治疗6-8周后才恢复至正常水平。因此，淋巴细胞绝对值和淋巴细胞计数仅在治疗第一周时有意义，而在治疗前8周红细胞压积（PCV）更准确地描述了治疗进展。

图3（a）完成12周或以上初级治疗方案的26例猫的平均白细胞计数（含标准误差）

（b）完成至少12周治疗的26例猫的平均绝对血淋巴细胞计数（含标准误差）

图4完成至少12周治疗的26例猫的平均红细胞压积（PCV）（含标准误差）

血清蛋白的变化

FIP猫常表现出高于正常水平的总蛋白浓度、高球蛋白、低白蛋白水平和低A:G比（图5-7）。治疗8至10周后，异常血清蛋白值逐步改善并达到正常水平（图5-7）。有关总蛋白的信息最少，正如图5弱R2值（0.）的走向线所指示的那样。

然而，总蛋白在治疗3周后出现急剧且短暂的上升（图5），这与球蛋白（图6a）的提高有关，并且发生在腹腔积液（腹水）快速消退的时候。

图5完成至少12周治疗的26例猫的平均总蛋白水平（含标准误差）

图6（a）完成至少12周治疗的26例猫的平均球蛋白水平和标准差

(b)完成至少12周治疗的26例猫的平均白蛋白水平和标准差

图7完成至少12周治疗的26例猫的平均A:G比率和标准误差

完成至少12周治疗的26例猫的血清白蛋白水平在治疗开始时通常很低(?3.2g/dl)（图6b）。之后其白蛋白水平缓慢上升，并在第8周达到正常水平。白蛋白升高的走向线显示了强R2值（0.79），这使得血清白蛋白水平以及PCV成为很好的治疗进展指标。

与治疗相关的腹水中细胞病毒RNA水平的降低

在抗病毒治疗的前2至9天，从8例猫身上收集了腹水样本，并利用qRT-PCR检测了病毒RNA的水平（表2）。全部的积液及其细胞部分是最可靠的FIPVRNA的来源。8例猫中有7例猫的病毒RNA水平在2至5天内下降到无法检测的水平。9天的时间里，只有1例猫（CT54）并未出现病毒RNA水平的显著降低。

表2GS-初步治疗期间全部腹水或腹水细胞部分的猫传染性腹膜炎病毒7bRNA转录物的水平

观察到的治疗期间和治疗后副作用

病灶注射部位反应

注射部位反应有两种类型，尚不确定该反应是由药物引起，稀释液引起还是由两者引起的。骤然的疼痛反应表现为持续30-60秒的发声、偶见的咆哮和姿势变化。随着时间的推移，这些原初反应的严重性有所降低，因为猫主对于实施注射变得更加擅长，而猫变得更适应这种疼痛感。

26例接受治疗的猫中有16例表现出注射部位反应（表3）。这些反应最常见于前4周，且仅在这16例猫中的7例身上发展至疮口处。通过剪掉溃疡周围的毛发，用蘸取三分之一家用过氧化氢和三分之二水的棉球轻轻清洁伤口，这样一天两次，溃疡在2周内愈合了。只有3例猫的注射部位有明显的疤痕。

表3使用GS-治疗12周或更长时间的26例猫中的16例的注射部位反应

大多数病变是表层的，仅涉及表皮，且不需要治疗，但有些病变发展至疮口，通过局部治疗可在2周内治愈。一些反应将留下小的永久性伤疤。

全身药物反应

使用GS-治疗12至30周是非常安全的。并未观察到CBC值的长期异常（图3和4）。治疗期间以及治疗后，肝肾功能检查以及淀粉酶/脂肪酶显示正常水平（补充图S1-S3）。猫CT53是唯一的例外，当采用更高剂量的4mg/kg方案时，它在第三轮治疗的第8周时血尿素氮（BUN）持续上升至35mg/dl（参考区间[RI]16–37μg/dl），且SDMA（20μg/dl)（RI0–14μg/dl）水平出现突然升高。

虽然这些症状本质上仍然是轻微的，但出于谨慎考虑作出了停止治疗的决定。1个月后的检测中，猫CT53的这些异常不再明显，而目前该猫正处于疾病缓解期。

尸检发现

在纳入研究后的2-5天内，4例猫（CT56、CT62、CT72、CT75）被施以安乐死或自然死亡，并对除猫CT75之外的所有猫进行尸检。第5例猫（猫CT54）在治疗26天后被施以安乐死。所有5例猫都出现了严重的腹部渗出症状。

猫CT54和CT56的尸检结果显示了涉及腹部脏器、中枢神经系统和眼睛的广泛脓性肉芽肿性血管炎。猫CT56的回肠壁在密集浸润和继发细菌性败血症区域出现受损。猫CT72在腹部区域出现严重脓性肉芽肿性血管炎，伴有中度至重度外周性水肿和肾上腺皮质矿化。

猫CT62患有严重脓性肉芽肿性和纤维蛋白化脓性腹膜炎，并发与植物材料以及病灶内提示败血症的细菌有关的急性胃穿孔。猫CT75表现为慢性FIP，疾病特征为严重发育迟缓、大量低蛋白/低细胞腹腔积液、提示心功能受损以及中重度外周性水肿。超声波心动图显示该猫双侧心房扩大，但并未出现原发性心脏病征。猫CT75似乎GS-有反应，并且结束治疗后被返还。该猫2天后出现休克并被施以安乐死，未有进行尸检。

尽管预处理腹水样本的检测呈阳性，但是尸检时使用qRT-PCR在猫CT56、猫CT72和猫CT75中未检测到FIPV。在整个治疗过程中，qRT-PCR检测猫CT54的腹水呈阳性（表2），且尸检时该猫的组织免疫组化检测为阳性。

另外2例猫在成功完成一轮或多轮治疗后被施以安乐死。

一轮治疗后，猫CT57显示正常状态，但2周后出现复发，且伴有严重的神经症状。该猫没有对再治疗作出反应，随后被施以安乐死。研究发现FIP的典型病变出现在大脑和腹部，但免疫组织化学检测显示FIPV的核衣壳蛋白为阴性，且qRT-PCR检测显示FIPV的7bRNA为阴性。猫CT80成功进行了渗出型腹腔FIP的治疗，但4周后出现剧烈的后腿和下背部疼痛，随后被施以安乐死。

研究发现该猫左室壁及室间隔显著增厚，造成严重的心室收缩（图8）。左心室壁的显微镜图像显示典型的先天性猫肥厚型心肌病（HCM）。该猫的腹部、胸部、眼睛、大脑或脊柱未有镜检或肉眼可见的FIP病变，qRT-PCR检测未发现FIPV抗原和RNA。

图8猫CATCT80心脏横截面，显示左室壁和室间隔过度肥大以及心室极端狭窄

讨论

在过去的两到三年里，GS-是在GC之后的第二个被评估的用于治疗猫FIP的抗病毒药物。这两种药物以两种迥异的方式抑制病毒复制，即通过中止病毒RNA的转录或者阻碍病毒多聚蛋白质的剪切。

对于几种人类病毒性疾病来说，这两个过程都是既定目标。关键的问题是如何将核苷类似物疗法与病毒蛋白酶抑制剂的疗法进行比较。在组织培养和实验猫感染研究中，这两种药物的效果几乎相同。然而，GS-治疗自然发生FIP的效果似乎比GC好。

迄今为止，20例接受GC治疗的猫中有6例处于缓解期（PedersenNC，未发表数据，年），相比之下，31例接受GS-治疗的猫中有25例处于缓解期。GC治疗的20例猫中14例发生疾病复发，且对再次治疗没有反应。而GS-治疗的猫中只有1例复发。与GC相关的14例复发的猫中有8例出现神经型症状，而GS-相关的8例复发中只有2例是神经型的。

在GS-治疗的两例神经型复发猫中，有1例对更高剂量的再治疗产生反应，而即使增加药物剂量，GC治疗的神经型复发猫也不再具有可治疗性。两种疗法都引起类似的注射部位反应。而两种药物似乎都是相当安全的，尽管GC用于治疗幼龄猫时会干扰其恒齿的发育。

虽然实验的结果似乎对GS-来说更为有利，但两种药物的使用方式可能影响了某些差异。如果所有20例猫都完成12周的不间断治疗，而不是从12周开始治疗时间逐渐延长的话，GC的疗效可能会有改善。6例GC治愈的猫中有5例完成了连续12周的不间断治疗（一共7例），而13例接受一次或多次更短周期治疗的猫中只有1例被治愈。在本研究中，治疗周期的缩短对于确定适用于所有猫的12周的治疗周期是必要的。GC的实验涉及更少的猫，并且受限于有限量的药物供应，这使得对于其他剂量方案的测试变得困难。因此，在进行任何最终比较之前，GC应至少使用12周的时间、更高的剂量和更多的猫进行进一步研究。同样，评估联合用药在未来的某个时候也会变得重要，正如对艾滋病毒/艾滋病以及丙型肝炎的治疗一样。

在任何此类试验中都必须预料到早期死亡的情况，但在分析疗效时应该如何考虑早期死亡呢？在本研究中，GS-的疗效分析纳入了5例早期死亡，但是GC试验并没有。

如果试验纳入早期死亡，那么确定死亡时的病毒状态就很重要。对于3例接受GS-治疗后2-5天死亡的猫，其尸检并未发现病毒RNA，表明药物是有效的，但病情恶化太快。这种情况在第4只活了26天的尸检猫身上似乎没有出现：整个治疗期间病毒RNA的水平没有下降，疾病症状也没有减退。因此，这例猫很可能是因为未能停止病毒复制而死亡的。

对于组织培养繁殖的冠状病毒来说，其对GS-前体药物GS-（Remdisivr）的耐药性与RNA聚合酶和外切核酸酶的氨基酸突变有关。在上述这例猫身上是否产生类似的耐药性还有待确定。在GC试验的1只猫身上也发现了耐药性。幸运的是，本试验中的其他猫在任何时候都未显示出耐药性。然而，在今后的实验中，如果猫对初始治疗或再次治疗不产生反应或反应不佳，则需要考虑耐药性。

本研究中使用的GS-的初始剂量根据先前的药代动力学和实验室猫的实验感染研究来确定。这些研究表明，14天的2.0和5.0mg/kgSCq24h同样有效。因此，选择剂量2.0mg/kg用于实验，因为它将减少60%的药物使用。虽然这一决定对于26只猫中的18只来说是有效的，但是其他的8只猫遭受了复发（第二次两次）或者需要更长的治疗时间来使得关键血液值恢复正常。因此，对于复发的猫或需要延长治疗时间的猫，研究决定将GS-的剂量从2.0mg/kg增加到4.0mg/kgSCq24h。4.0mg/kgSCq24h成功治疗了至少12只这样的猫以及一只患有神经疾病的猫，这令我们得出结论，它是更有效的剂量，且应成为未来治疗的基础。在长于12周的治疗周期中，跟踪简单的有关疾病进展的生物标记物是很重要的。PCV、血清总蛋白、球蛋白、白蛋白水平以及A:G比率被确定为有用的标记物。这些参数表明，6-10周的治疗之后，这些猫似乎并没有完全康复。这一发现验证了由早期GC现场试验所确定的12周的最短治疗时间。慢性贫血病（炎症性贫血）影响了18-95%的急慢性感染患者，患者的红血球以及血色正常，且该疾病与缺铁无关。血浆白蛋白水平也是衡量疾病活动度的一个很好的指标，而且众所周知，低白蛋白水平和低PCV在慢性疾病患者体内同时存在。FIP猫的高球蛋白血症被归类为传染性或者炎症性的，它是由所有伽玛球蛋白种类的增加以及α-2球蛋白的可变增加所引起的。FIP猫具有高球蛋白、低白蛋白水平、A:G比（低）成为病情反应的一个特别好的指标。

预测纯种猫由于其对FIPV免疫反应能力的遗传缺陷，对治疗也不会产生反应，而那些湿性FIP的猫对治疗反应最强烈。然而，在本试验中，纯种猫和非纯种猫同样地反应良好，而研究中以猫为代表的品种主要反映了该品种目前的普及情况。跟幼猫以及湿性FIP的猫一样，年龄更大的猫以及携带纯湿性FIP的猫对GS-治疗也反应良好。如果GS-可以成功治疗一部分有眼部和神经疾病的猫，那么FIP的所有临床表现都应被认为是可治疗的。

GS-的安全性令人印象深刻。在12-30周的整个治疗周期中，并未观察到基于CBC和生化检查结果的全身毒性症状，但可能有一个例外。在第3轮治疗8周后，猫CT53的BUN和SDMA略有上升，所以作为预防措施，治疗被中止。基于之前的GC治疗方面的经验，GS-对恒牙列发育的影响令人担忧。本研究中，有3只猫（CT52、CT74、CT77）为4个月大或更年幼，但它们仍有幼年牙列，且之后没有显示任何的牙齿异常发育。GS-治疗中观察到注射部位反应，但这些反应在数量上非常少，且容易治疗。尚不确定是否药物或者稀释剂有问题或两者都有问题。稀释剂的pH值1.5远远低于食品药品监督管理局（FDA）的最小阈值4.5。但是这种类型的药物很难在更高的生理pH值下溶解和稳定。尽管如此，还是应该对更多的生理稀释剂进行评估。

研究中，猫CT80具有混杂的临床症状。尽管该猫出现了湿性（腹水）FIP，但它也显示出长期的不明确的后肢僵疼、下背痛、周期性跌倒、不愿跳到更高的地方以及无法解释的短暂行为变化的症状。这些症状提示该猫在腹腔积液消失后接受了长期治疗。研究最终决定停止治疗，以观察是否有更多FIP特征性症状复发。该猫最终被施以安乐死，尸检发现其有先天性HCM，且其所有组织中无FIP残灶或病毒RNA。据报道，接受慢性抗逆转录病毒治疗的HIV感染人群中，17.6%患有扩张型心肌病。然而，研究得出的结论是，GS-不是该猫心脏病的诱因。该猫的心脏病是肥大型的，而非艾滋病患者中所观察到的扩张型，并且HCM在收养的猫中很常见。

结论

31例接受GS-治疗的猫的治疗结果超出预期，说明无论病征或疾病形式如何，FIP都是可以通过使用核苷类似物进行医治的。本实验所确定的研究设计和治疗参数对于今后该抗FIP药物或类似药物的商业化来说是必需的。

鸣谢

感谢同伴动物健康中心的员工在药物运输（LyraPinedaNelson和NancyBei）和数据展示（CynthiaEcheveria）方面所提供的帮助。特别感谢参与这次激动人心、费劲且取得出人意料成功的旅程的众多的猫主以及31只猫。同时感谢协助验血以及随时准备为我们以及有需要的患者/猫主服务的私人兽医。

MP和EM是美国加利福尼亚州福斯特市吉利德科学公司的员工，且持有该公司的股份。

资金本研究的财务支持来自加州大学戴维斯分校同伴动物健康中心、堪萨斯城的PhilipRaskin基金会以及由CarolHorace女士领导的SOCKFIP组织的大量捐款。本试验中使用的GS-由加利福尼亚州福斯特市吉利德科学公司提供。

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