免疫是多细胞动物一项重要生存能力,人类对免疫的认识历史漫长,但长时间没有突破。人类史上一个典型的例子是中国宋代的人痘技术和欧洲的牛痘技术。
癌细胞群落之所以可以发育成熟壮大需要有一个重要的基础措施,逃避宿主的免疫打击。目前已知:癌细胞群落之所以可以形成在于其在局部微环境构建了一个免疫抑制或称为免疫耐受的微环境。
当前针对癌症类疾病已经有2种治疗方法效果显著:一种是免疫检查点调节剂(PD1/PDL-1/CTLA4),一种是安装定制捕捉特定抗原的T细胞疗法(CART-T)。这两种疗法一改以往免疫疗法的极度不确定性,称为人类深入理解抗肿瘤免疫的窗口。
20世纪以来,免疫学研究取得了许多重大进展,并为人类的生命与健康做出了巨大贡献。本文整合有关资料,简要介绍诺贝尔生理或医学奖中与免疫学有关获奖者及其杰出成就:
年德国人贝林发明血清疗法(主动免疫治疗)
艾米尔·冯·贝林(EmilVonBehring)
德国细菌学家和免疫学家,因研制治疗白喉、破伤风的血清疗法,获得年诺贝尔生理学或医学奖。贝林通过研究证实,白喉和破伤风都是由各自病原体分泌的毒素引起,还发现如果在实验动物体内注射这类毒素,动物血清中就会产生一种可以中和毒素的物质。他将这类物质命名为“抗毒素”。据此,他成功研制了白喉和破伤风的免疫血清,将这种血清注射到动物和人体内后,可获得免疫力。贝林创造的血清疗法挽救了无数人的生命,被誉为血清疗法的创始人。
年德国人科赫因研究结核病成名,创立简明的科赫原则,奠定了病原生物学的基础。
罗伯特·科赫(RobertKoch)
德国细菌学家,因对结核病的研究而获得年诺贝尔生理学或医学奖。科赫发现了结核杆菌及其传染途径,指出结核病患者是最主要的散布源,并提出用结核菌素治疗结核病。他还研究出避免结核杆菌死亡的传代培养法,为此后研制预防结核病的卡介苗创造了条件。
年德国人最先提出抗体免疫的原理与年杰尼的免疫理论呼应;俄国人发现吞噬细胞。
保罗·埃利希(PaulEhrlich)和伊拉·伊里奇·梅契尼科夫(IlyaIlyichMechnikov)
埃利希是德国免疫学家,早期从事生物染料的研究,成果显著。他发明了多种染色方法,并通过对不同组织的染色,鉴定并新发现了多种细胞,并将生物染料用于疾病的治疗。从年起,埃利希的研究重点转向免疫学,他对日后免疫学的发展做出的最大贡献有两个:一是提出了体液免疫的“侧链学说”,认为一个产生抗体的细胞表面可以表达多种不同的侧链(抗体分子),如果抗原与其中某种侧链特异性结合,将诱导细胞合成更多的该种侧链,侧链从细胞表面脱落即成为血清中的抗体;二是合成了化学药物砷凡纳明(商品名也称“”),先后治愈了昏睡病和梅毒。他也因此被誉为化学疗法的先驱。埃利希由于在免疫学方面的广泛贡献而获得年诺贝尔生理学或医学奖。
俄国科学家梅契尼科夫的主要贡献是发现了吞噬细胞,建立了细胞免疫的"吞噬学说",认为机体中吞噬细胞吞噬异物和抗原是免疫的主要途径,他因此与埃利希共同获得年诺贝尔生理学或医学奖。但是埃利希的体液免疫理论和梅契尼科夫的细胞免疫理论都具有局限性和片面性,而这两大学派之争也曾一度阻碍了免疫学的发展。
年法国人注意到过敏现象。
查尔斯·罗伯特·里歇(CharlesRobertRichet)
法国生理学家和医学家,因发现和研究过敏反应,获得年诺贝尔生理学或医学奖。他通过反复试验,认识到免疫不仅是对机体的保护作用,也会使机体产生病理反应甚至死亡,这种反应是机体对抗原性物质敏感性增强的结果,是免疫过度的表现。他把这种现象称为“过敏”。里歇的研究突破了传统观念,极大地推动了免疫学的发展。
年比利时人发现血液中的补体,没有补体抗体不能发挥溶菌作用。
朱尔斯·博尔德特(JulesBordet)
比利时细菌学家和免疫学家,因对血清中免疫因子的研究,获得年诺贝尔生理学或医学奖。博尔德的主要贡献是在血清中发现了被称为"补体"的热敏感素和补体结合性抗体;证实抗原抗体复合物能吸附补体,抗体只有在补体存在下才发挥溶菌和溶细胞作用。他还发现了百日咳杆菌,并成功制备了百日咳菌苗。博尔德特的研究奠定了体液免疫学和血清学的基础。
年美国人发现血型,为安全输血创造的基础,也是抑制免疫的基础。
卡尔·兰德斯坦纳(KarlLandsteiner)
美国医学家,因发现人类血型(即红细胞表面抗原),获得年诺贝尔生理学或医学奖。年,兰德斯坦纳发现人类血液按红细胞和血清中不同的抗原抗体可将血液分成A、B、C(后称O)三型,并推断血型可以遗传。随后他还发现了半抗原和M、N等血液因子。兰德斯坦纳的成果不仅为安全输血和治疗新生儿溶血症提供了科学指导,还大大促进了免疫学、病理学、法医学等学科的发展。
年英国人发现了细菌之间的免疫机制:抗生素后来被广泛应用,包括抗肿瘤。
亚历山大·弗莱明(AlexanderFleming)、恩斯特·鲍里斯·钱恩(ErnstBorisChain)和霍华德·弗洛里(HowardFlorey)
3人都为英国医学家,因发现青霉素及其对多种传染病的疗效,共同获得年诺贝尔生理学或医学奖。青霉素具有强大的杀菌作用,对肺炎、脑膜炎、败血症、淋病等许多疾病都有显著疗效。青霉素的发现和制取是科学史上的一项奇迹,是二战期间与雷达和原子弹并驾齐驱的三项重大发现之一。
年南非人研制黄热病毒疫苗。
马科斯·泰勒(MaxTheiler)
南非病毒学家,因对黄热病及其预防方法的研究,获得年诺贝尔生理学或医学奖。泰勒以无畏的科学献身精神在自己身上注射稀释的病毒,发现黄热病病毒可以严重损害人的内脏和神经系统。他随后用组织培养法在鸡胚组织中成功研制出大量减毒疫苗,使非洲、美洲人民解除了黄热病的威胁。
年美国人发现链霉素。
希尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼(SelmanAbrahamWaksman)
美国微生物学家,他发现了链霉素,对结核病的防治产生了巨大影响,并促进了一系列抗生药物的涌现,他因此获得年诺贝尔生理学或医学奖。
年瑞士人发现抗过敏药物。
达尼埃尔·博韦(DanielBovet)
瑞士裔的意大利药理学家,他在肌肉松弛剂方面有进展并首次合成抗组胺药物。博韦出生于瑞士的纳沙泰尔。他是少数以世界语为第一语言的世界语母语者。达尼埃尔·博韦是一位瑞士裔的意大利药理学家。年,他被授予诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他在肌肉松弛方面的进展和首次合成抗组胺的成就。
年澳大利亚人研究免疫耐受(抑制免疫和抗癌免疫基础)。
弗兰克·麦克弗兰·伯内特(FrankMacfarlaneBurnet)和彼得·布赖恩·梅达沃(PeterBrianMedawar)
伯内特是澳大利亚病毒学家和免疫学家,他提出了获得性免疫耐受理论,认为免疫系统对自身组织的"自我识别"发生在胚胎期的适宜阶段,在此阶段向胚胎注射外来抗原并不会产生排斥,这是因为机体将外来抗原识别为自身成分,表现出同样的耐受性的结果。他还提出了抗体生成的理论,即抗体在有效抗原从体内消失后很长时间内仍然继续产生。年,伯内特提出了“获得性免疫的克隆选择学说”:正常个体有一整套能与所有抗原决定簇起反应的淋巴细胞系,在胚胎期,凡是能与自身抗原起反应的细胞系,因接触自身抗原而被抑制;出生后,未被抑制的细胞系与相应抗原接触可以增殖并分化成抗体生成细胞;而在胚胎期被抑制的细胞,经再次刺激后会激活,导致自身免疫病(如移植排斥)的发生。伯内特的发现不仅解释了临床上移植排异反应的原因,而且使免疫学冲出了抗感染的狭小范围,进入了机体识别“自我”与“非我”的现代免疫阶段。
英国医学家梅达沃通过试验,证明了伯内特学说的正确性,两人因发现了获得性免疫耐受理论,共同获得年诺贝尔生理学或医学奖。
年美国人研究发现抗体结构。
杰拉德·M·埃德尔曼(GeraldM.Edelman)和罗德尼·罗伯特·波特(RodneyRobertPorter)
前者是美国医学家,后者是英国免疫学家,两人因发现了抗体的化学结构而共同获得年诺贝尔生理学或医学奖。他们证实:抗体是由四条多肽链(两条轻链和两条重链)组成的“Y”形结构,“Y”的每个分支由重链的上半部和轻链组成,是抗原的结合部位;“Y”的下半部分则由重链的下半部组成;多肽链间有二硫键相连。这是免疫学中的又一重大成就。
年一个柔弱的美国女子开发了一种微量物质检测技术。
罗莎琳·耶洛(RosalynYalow)
美国物理学家和医学家,因发明放射免疫分析法(RIA)而与分离、合成、鉴定下丘脑激素的吉尔曼和沙里共同获得年诺贝尔生理学或医学奖。耶洛夫人将放射性同位素示踪技术与免疫学结合,创立了放射免疫分析法(RIA),使得血液或其他液体中生物性和药物性物质的微小浓度的测定极为灵敏、易行。
年美国人,一个从事科学的富商,曾任哈佛癌症研究所掌门,MHC/HLA。
巴努·贝纳塞拉夫(BarujBenacerraf)、吉罗格·D·斯奈尔(GeorgeD.Snell)和让·多塞(JeanDausset)
贝纳塞拉夫是美国医学家和免疫学家,主要贡献是在研究器官移植排斥现象时,发现了MHC(主要组织相容性复合体)中的免疫应答基因(Ir),指出免疫现象由此基因所控制,将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。斯奈尔是美国免疫学家,他通过对小鼠的组织移植实验提出:不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的,即组织相容性抗原(也称H抗原),由H基因控制。这种基因存在于某一染色体的有限区域,这一区域被称为主要组织相容性复合体(MHC)。多塞是法国免疫学家,他发现了人类白细胞抗原(HLA)和决定这些抗原的基因HLA基因,即相当于小鼠的H基因;还证实人类和其他许多动物都具有MHC。3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础,并共同获得年诺贝尔生理学或医学奖。