摘要

微循环异常是败血症病患常见的系统性表现之一，即使宏观之血液动力指标正常时亦可发生。败血症病患现有多种麻醉规程可用。在人类医学中右美托咪定经常被用于危重病患，它是一种强效且高选择性α2受体激动剂，可提供镇静、镇痛、肌肉松弛作用的同时，有外周血管收缩及升血压作用。本研究之目的，为比较右美托咪定与芬太尼于败血症患犬恒定速率输注下，其微循环、血液动力学与代谢指标。本研究纳入了33只患子宫蓄脓母犬（接受OHE外科治疗），以SOFA评分法分诊评估。动物被随机分成两组，一组接受右美托咪定3ug/kg/hr恒速输注，另一组为芬太尼5ug/kg/hr恒速输注，以异氟烷与机械通气维持术中麻醉。并监测记录术前、术中与术后血液动力学，微循环，通气和代谢参数。将数据提交正态性检验，然后在必要时使用未配对的Wilcoxon检验或

Studentsttest检验比较组。各组之间的所有微循环参数均无显着差异。右美托咪定CRI与芬太尼CRI相比右美托咪定可提供更好的血压数值与乳酸清除率，提示其并不会破坏外周的氧运输及器官灌注，且两组之临床表现（如死亡率、低血压与心动过缓发生率）相类似。提示右美托咪定与芬太尼相比较，并不影响微循环，反而可以改善宏观血液动力学。

接诊治疗败血症对于临床医生来说是一个巨大的挑战，于人类或兽医临床都是一种严重的致病、致死原因。（败血症）病患因其心血管功能受损，其组织氧供会减少，因此在麻醉或重症监护此类病患时需要着重监护其微循环。微循环在组织氧气与营养供应、组织灌注与血液液体动力学扮演重要角色。在败血症病患麻醉中最重要的监测指标为有创血压。然而，就算宏观血液动力学指标正常，仍需要努力监护其微循环情况，因这些指标能提供更好的关于组织氧供应与整体预后的评估信息。

兽医麻醉中广泛使用CRI镇痛技术。右美托咪定为一高度选择性α2受体激动剂，可提供多种效果，包括镇痛与降低其它药物剂量等作用，其同样是一种重症监护时可选药物，因其有抑制交感神经效应。虽然在人类临床医学中右美托咪定已用于ICU机械通气时的镇静，但在兽医临床中仍缺乏在重症动物使用右美托咪定的研究。

OPS（正交偏振光谱微循环成像）技术常用于评估舌黏膜的微循环。这是一种床旁非侵入性监护方法，已广泛应用于临床或研究中评估微循环。

作者设计了一项随机临床试验，比较败血症患犬麻醉中，使用右美托咪定或芬太尼CRI，评估其血液动力、温度差与组织灌注相关指标，以验证“α2受体激动剂与芬太尼相比，能提供更稳定的血液动力并有更少的微循环损伤”这一命题。

这项随机临床试验已获得动物使用伦理委员会（Comiss?odeéticanoUsodeAnimais-协议编号）的批准，并于年1月至11月在圣保罗大学兽医与动医院进行。从患者主人处获得了书面知情同意书。

实验动物为通过病史，体格检查，实验室和超声检查结果诊断为子宫蓄脓之母犬。根据国际共识定义诊断败血症与败血性休克（Sepsis-3），并基于SOFA评分准则，患畜若出现以下表现，将被排除：严重神经学异常（Glasgow低于13）；给予液体治疗与血管收缩药后MAP仍持续低于60mmHg。其它排除因素包括：心脏病（ACVIM共识分期Ｂ2或C）或糖尿病。所有患畜将接受以下实验室检查：CBC、血清生化（CREA、UREA、ALT、ALKP、TP），并根据情况接受其它临床实验。

头孢噻吩（30mg/kg）与甲硝唑（15mg/kg）作为实验动物之抗菌药物治疗方案，将于手术前给予。术前用药为曲马多3mg/kgim，丙泊酚2～5mg/kgiv作诱导（至插管），将异氟烷（1.2%）稀释在氧气（70%）中进行维持麻醉。以罗库溴铵（0.6mg/kg）作肌松，并给予患畜机械通气（12～22次呼吸/分钟，视PaO2而定），最大吸入压力设定为8～12cmＨ2O。呼气末二氧化碳与异氟烷浓度以旁流监护仪器监护，并行动脉血气分析。

犬随机分两组其中一组接受5ug/kg/h的芬太尼治疗（25ug/ml），另一组3ug/kg/h右美托咪定（浓度为12.5ug/ml）。。在手术前10min开始CRI。芬太尼组给予阿托品0.04mg/kgim，后给予负荷剂量并开始CRI；右美托咪定组犬则不给予负荷。临床中血压与心率变化超过15%时会调整CRI剂量。

以输液泵给予LRS，5ml/kg/h作输液治疗，以加热毯防止患畜出现低体温。患畜双侧前肢头静脉均留置留置针，用于输液、给予药物、采血。足背侧中动脉留置动脉留置针以监测有创血压。心率、食道体温、有创血压与脉压差（PPV）以多功能监护仪采集数据。此外，在特定时刻进行血清乳酸水平、血糖与血气分析。体表温度将以红外温度计测量，并与食道体温综合评估。

若MAP低于60mmHg，将实施以下处置：PPV高于15%的患畜，在15分钟内推注15mL/kgLRS；若PPV仍大于15%，将给予二次相同剂量推注，直至MAP大于60mmHg。若PPV小于15%的患畜，则给予麻黄碱0.25mg/kgiv；可以施用第二次推注直至MAP大于60mmHg。（按上述治疗）无反应患畜且PPV小于15%，将以去甲肾上腺素0.1ug/kg/min，CRI治疗。

使用OPS设备(MicroScan?-MicroVisionMedicalInc.,Amsterdam,TheNetherlands）获取舌下微循环图像。仪器的探头放置在舌下粘膜上。记录来自至少两个不同区域的图像被记录并保存在计算机驱动器上，以便随后使用该设备制造商提供的自动血管分析(AVAsoftware3.2—MicrovisionMedical,Amsterdam,TheNetherlands)进行编辑和分析。在DeBacker软件的帮助下，由一个单盲评估者对图像进行评估，根据DeBacker软件生成微血管血流指数(MFI)、毛细血管密度(TVD-总血管密度)和DBS-DeBacker评分的定量分析

简而言之，MFI是通过将图像分为四个部分并将每个象限中的流量分类为不存在，连续，间歇或减少而获得的指标。这个分数取决于视觉

在动态图像中评估血管流速。TVD（总血管密度），以mm/mm2为单位，基于穿越三条水平和三条垂直等距线的血管数量

由程序显示在屏幕上。DBS（DeBacker得分）也以mm/mm2为单位，在充分校准并选择所需的图像序列进行分析后，通过软件计算得出。

术后，患畜将于保温室中监测体温、无创血压与意识状态两小时。根据其临床表现决定回家护理或在ICU中继续监护。

数据监测时刻：麻醉诱导前30min；开始CRI药物的时刻（T0）；CRI30min后（T30）；CRI60min（T60）；拔除气管插管60min后。

参数评估时间点如图1所示。

数据以平均±标准差(SD)或中位数（四分位数范围）表示。通过Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性，并且为了验证值是否呈现相等的方差，使用Bartlett检验。为了比较各组之间的血流动力学、呼吸和代谢变量，采用非配对t-student检验或Mann-Whitney试验。此外，评估时刻之间的比较是通过针对Tukey的重复测量和事后测量的ANOVA测试进行的，或者通过Bonferroni事后的Kruskall-Wallis测试进行的。为统计分析确定的显着性水平为5％（p0.05）。测试在计算机程序中进行(RStudio,Version0.99.-?–RStudio,Inc.).

这项研究招募了38只患有子宫积脓的雌性犬参与了这项研究，但是有5只被排除在外

因糖尿病(1例)、动脉插管测血压困难(1例)或意识低下(3例格拉斯哥评分降低)。因此，33例患者纳入研究，其中17例使用右美托咪定，16例使用芬太尼。

两组之间在体重[15（5,4/30,8）kg]和年龄（9.2±3,8岁）等特征方面没有显着差异。关于麻醉前的实验室检查，各组之间仅有肌酐和尿素氮显示出显着差异（表1）。

临床参数方面，两组患者术中各时间点(T0、T30、T60)差异均有统计学意义，见表2。右美托咪定组的收缩压、舒张压、平均动脉压和温度差值明显更高。然而，右美托咪定组在相同时间点的心率明显较低。

两组之间的TVD和DBS差异不明显，而T30的芬太尼组的MFI更高（表3）。

血气分析，ETCO2（呼气末二氧化碳浓度）和ISO（呼气末异氟烷浓度）的平均值±标准偏差和中位数/四分位范围显示在表4中。

各时刻间血清乳酸浓度比较，芬太尼组差异无统计学意义(p=0.)。而右美托咪定组T0与T60有显著性差异(p=0.)。组间比较，差异无统计学意义(图2)。

本文对比右美托咪定与芬太尼CRI，在败血症患犬麻醉中的血液动力学、通气与微循环之状况。根据实验结果可得：实验剂量的右美托咪定CRI，在异氟烷麻醉中可提供稳定的血液动力学，并较之芬太尼有更高的血压与体温（体表与核心），且没有损害到舌下黏膜微血流。

OPS图像技术是一种用于评估人类微血流的非侵入性技术，可提示与微循环状态相关的血流与小静脉密度。微循环反应了组织氧输送与交换，其流体动力会在败血症时被改变。在本研究中，两组的微血流并无显著差异，除了某特定点（T30），芬太尼组记录得一个较好的数据（MFI，毛细血管流动指数）。值得一提，总血管密度(TVD)和DeBacker评分(DBS)提供了血管密度信息，而MFI是一个血流质量指数。这些参数与微循环中红细胞流动的连续性和速度有关。尽管在败血症患者中使用了右美托咪定或芬太尼，但我们的结果与Silverstein(11)的研究结果一致。Silverstein(11)分析了接受择期手术麻醉的狗口腔黏膜的微循环。在本研究中，CRI下TVD的平均值在21.8上下波动，而MFI平均值在2.71~3.06之间波动。

微血管常会在败血症病患中发生异常，这是由于多种炎症介质的作用，加上其它生理机制影响所致。最近的研究显示：右美托咪定可以减轻炎症反应，减少白细胞在血管内皮移行，并轻微降低血凝功能，动员微循环，据某些观点，可减少败血症中的微血管变化。这些变化包括：血管内皮的改变，白细胞的趋化，糖萼的退行，毛细血管渗血，微血栓形成与局部灌注的改变。通过OPS技术、血清乳酸与血气分析，均显示右美托咪定相较芬太尼，并不会导致微循环与组织灌注的损伤。

类似的一个研究中，舌下黏膜显微技术，用于评估接受心外科手术后的人类病患，随机分两组，以右美托咪定或丙泊酚CRI作术后的镇静。右美托咪定组较之丙泊酚甚至有更高的DBS数值与微血管密度，可能提示右美托咪定在此类病患中还有保护微灌注的效果。

作为一个强效的选择性的α-2受体激动剂，具有双重α2肾上腺素能受体激活特性,因为其效果在血管平滑肌细胞导致血管收缩而在内皮细胞受体的激活和抑制交感神经系统引起血管舒张。本实验的结论亦符合右美托咪定的药代动力学原理，因而可观察到与血压升高相关的心率降低。此效应亦可见于另一研究，针对右美托咪定的重症犬术后镇痛。有趣的是，本次实验中右美托咪定组心率比预想的要高，可能与本次实验没有使用loadingdose右美托咪定的缘故。相较于单次高剂量推注（loadingdose），CRI的方法保持较低的血药浓度，很可能是一种规避药物对心血管影响的选择。右美托咪定的药代动力学特性可能解释了为何CRI治疗前不加负荷剂量（loadingdose），可达到更好的效果，因为此药物分布半衰期短（6min的分布半衰期）。

右美托咪定组患犬之MAP较芬太尼组明显上升。Uilenreef的研究发现ASA1～2的患犬，采用1～3ug/kg/h的右美托咪定CRI，并以丙泊酚诱导与异氟烷维持，其血压值会更稳定，较之其他的吸入麻醉规程相对较高。与人类不同，犬使用α2激动剂并不常导致高血压期后低血压，可能由于此物种中，血管收缩期相对较长，或者说负荷剂量加剧了这个效应。

体温、PaO2、SaO2、HCO3、AG、CL、Na、K、BE等数据均未见显著组间差异。Pascoe在健康犬中测试了三种不同的CRI剂量(0.1、0.5和3ug/kg/h)下的异氟烷MAC，显示连续24h的CRI后，虽然血液动力学有改变，但组织氧供与酸碱平衡指标仍保持在可接受范围内，与本实验中的血气分析结果相对应。本实验中芬太尼组有更低的血pH值，这可能与呼吸性酸中毒有关。

两组的血清乳酸水平均在实验结束时刻都在2mmol/L以下，且无显著差异。说明麻醉过程中进行了有效的液体置换和氧合。在评估健康患者使用右美托咪定输液的研究中也发现了类似的数据，未观察到血清乳酸浓度的显著变化。人类临床医学，与Houwink等的研究表明血清乳酸是否低于2mmol/L为一重要的预后判断指标。在本研究中，右美托咪定组乳酸清除率有统计学意义，而芬太尼组没有，提示此剂量的右美托咪定CRI并不会损害组织灌注。

此外，温度差在人类ICU病患中是一个重要的死亡率预后指标，且与微循环相关。右美托咪定组中此值更高，但本实验中此数据不足以得出右美托咪定组关于微循环与氧供应更优的结论，关于温度差与右美托咪定还需要更多研究。

出于减少潜在的右美托咪定推注的不良反应，如高血压后低血压，本次实验决定不给予负荷剂量，因其已被证实会影响心率与血压与微循环指标。本实验采用的剂量是其他实验报道的，给予健康犬的剂量（1-5ug/kg/h）。

低CRI剂量，可以保持血浆中血药浓度，提供更稳定的血流动力学与快速的生物利用转化。虽然使用负荷剂量（的做法）能提供更迅速的镇静，却会导致危重病例的血流动力学不稳定（Pyendop的关于α2激动剂CRI还是单次推注的比较实验）。

由于右美托咪定之半衰期较短，一旦停止CRI，动物将更快地苏醒。

本次实验仍存在局限。微循环监测技术一直在发展，市面上一直出现新的产品与分析软件。因此，本实验采用的设备，可能并不能代表目前的最新技术。然而本研究充分参考了其他类似研究，可以与其他采用先进技术的研究相呼应。且本实验患犬的手术主刀兽医师并非同一人，而是两名兽医师交替完成所有手术。

微血流指标在右美托咪定组与芬太尼组间相似，且血压前者更高，因此得出，右美托咪定较之芬太尼不仅没有损害微循环，反而有助于宏观血液动力学。

图1根据评估时间评估参数（基础；T0；T30；T60；最终）

图2血清乳酸浓度箱线图

参考文献见原文

感谢本期的劳动人民