妊娠滋养细胞疾病（GTD）是一组与异常妊娠相关的罕见疾病。包括良性的部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，以及恶性的侵蚀性葡萄胎和转移性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。葡萄胎排空后可能发生hCG持续升高（完全性葡萄胎15％-20％，部分性葡萄胎0.1％-5％），也可能进展为绒癌。恶性GTD也称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）。
葡萄胎在亚洲一些地区较常见，发病率高达2/的妊娠。欧洲和北美发病率通常小于1/的妊娠。近年来，亚洲国家葡萄胎的发生率似乎在减少，可能与经济和饮食的改善以及出生率下降相关。绒癌的发病率很难估算。因为它罕见，并且临床上由于缺乏组织病理学证据，很难将发生于葡萄胎的绒癌与侵蚀性葡萄胎区分开来。据报道绒癌发病率大约1/~9/的妊娠，发病率一直在下降。PSTT和ETT比绒癌更罕见。
1.遗传学和病理学
1.1.葡萄胎
细胞遗传学可以帮助将完全性葡萄胎与部分性葡萄胎和水肿性自然流产区分开来。通常情况下，完全性葡萄胎是二倍体，具有46，XX染色体，其两个X来自父系，而部分性葡萄胎是三倍体，有母系和父系来源。水肿性自然流产通常有46，XX或XY，来自父母双方。印迹基因p57Kip2的免疫组织化学染色可以帮助显示母系基因的存在，而排除完全性葡萄胎。
极少数情况下，侵蚀性葡萄胎和转移性葡萄胎可以通过切除子宫或转移灶来诊断。
1.2.绒癌
绒癌是一种恶性肿瘤，无绒毛存在，有异常合体滋养细胞和细胞滋养细胞，坏死和出血。可能会侵入子宫和周围器官，常有远处转移，特别是转移到肺，也可能转移到肝，脾，肾，肠和脑。
1.3.胎盘部位滋养细胞肿瘤
PSTT源于胎盘床侵入子宫肌层的母系单核中间型滋养细胞。大小和外观不一，可能是棕褐色或淡黄色坏死灶，平均约5厘米大小。肿瘤细胞有不规则的核膜，核深染，强嗜酸性或双染性细胞质，无绒毛结构。肿瘤细胞对人胎盘催乳素（hPL）有强烈而广泛的反应，对hCG只有局灶性反应。可以从放大胎盘部位反应与良性区分开来，Ki67指数较低。
1.4.上皮样滋养细胞肿瘤
ETT是中间型滋养细胞的绒毛膜型的损伤。通常显示为一个独立的、出血、固体和囊性病变。病变可能会在基底部、子宫下段、宫颈甚至阔韧带中找到。组织学上，中间型滋养层细胞的岛屿被广泛坏死包围，合并有玻璃样变基质。肿瘤对hPL、HCG、细胞角蛋白和抑制素-α呈局灶免疫反应。可以通过p63免疫染色阳性与PSTT区分。ETT可以与绒癌或PSTT共存。新出现的数据表明，非典型胎盘部位结节（APSN）可以共存和/或先于ETT和PSTT，这表明至少APSN不能被视为良性。
2.临床表现、检查和诊断
2.1.葡萄胎
葡萄胎最常见的表现是在妊娠期间阴道异常出血。随着超声的普及，葡萄胎通常在早孕期间得到诊断。因此，妊娠剧吐、子痫、甲状腺功能亢进症、先兆子痫、肺动脉滋养细胞栓塞和子宫大小比孕周大这些经典的临床表现，现在已不多见。
在早期，超声可能不会出现完全性葡萄胎的典型落雪征。胎儿部分缺失，囊性外观胎盘和变形孕囊可能提示早期葡萄胎。一些葡萄胎妊娠仅在自然流产后清宫的组织学检查得到诊断。
2.2.妊娠滋养细胞肿瘤
葡萄胎后发生的GTN通常通过hCG的监测得到诊断，患者一般无症状。年FIGO妇科肿瘤委员会会议根据hCG水平的变化，组织学和特定的检查对葡萄胎后发生的GTN的定义达成了一致意见（表1和表2）。
表1葡萄胎后GTN的FIGO诊断标准
?在第1，7，14，21天测量，升高的hCG超过3周或更长时间呈平台状。
?在第1，7，14天测量，hCG至少2周持续上升。
?hCG持续升高6个月以上。
?有绒癌的病理诊断。
表2妊娠滋养细胞肿瘤的检查方法
?胸部X线适合用于诊断肺转移，也用于计算肺转移的数目来评估风险得分。也可使用肺CT。
?肝转移可以通过超声或CT诊断。
?脑转移可通过MRI或CT诊断。
1.3.人绒毛膜促性腺激素的监测
监测GTN时，总hCG测定可以检测所有形式的hCG，如β-hCG，核心hCG，羧基末端hCG，缺刻-游离β，β核心，优选的高糖基化应予以应用。排除因嗜异性抗体引起的假阳性，持续性低hCG水平的患者应随访，因为有些人可能伴随不断上升的hCG水平而发展成GTN。
1.4.来源于非葡萄胎的妊娠滋养细胞肿瘤
只有大约50％的GTN继发于葡萄胎，GTN也可以继发于自然流产、异位妊娠或足月妊娠。可出现腹部、肺或脑等转移部位的出血；出现肺部和脊柱或脑转移的神经症状。血清hCG监测非常重要。
3.治疗
3.1.葡萄胎的治疗
葡萄胎清宫应由有经验的妇科医生进行，特别是子宫体积大于妊娠16周，理想的情况应在超声引导下进行。在扩宫和清宫后使用催产素可以减少大出血的风险。如果没有持续性出血，通常不需要二次清宫。除非有合并症的存在，否则没有子宫切除术的指征。
葡萄糖清宫后hCG监测非常重要。最近的数据显示，GTN很少发生在hCG自然恢复到正常的患者，因此现在推荐避孕只需6个月而不是1年。在hCG恢复正常后的监测期间，如果意外怀孕，不需要终止妊娠。现在的数据也表明口服避孕药是安全的。
单次葡萄胎后复发的风险较低（0.6％-2％），但连续葡萄胎妊娠后再次发生葡萄胎的机会大大提高。复发葡萄胎妇女存在NLRP7和KHDC3L基因突变。
3.2.正常妊娠合并葡萄胎
葡萄胎很少共存于一个正常妊娠，通常是超声诊断。虽然自然流产风险高，仍有约40％患者最终活产，而且并不增加GTN的风险。若不存在并发症、基因正常，可以在超声严密监测下，允许继续妊娠。
3.3.妊娠滋养细胞肿瘤
GTN的主要治疗是化疗，化疗方案取决于分期和分级。表3为年FIGO临床分期和分级；表4为FIGO/WHO预后评分系统，评分6分及以下方为低危，6分以上为高危。
表3 妊娠滋养细胞肿瘤的FIGO分期和分级
FIGO分期
描述
I
妊娠滋养细胞肿瘤严格局限于子宫体
II
妊娠滋养细胞肿瘤扩散到附件或阴道，但局限于生殖系统
III
妊娠滋养细胞肿瘤扩散到肺部，有或无生殖道受累
IV
所有的其他部位转移
表4FIGO/WHO预后评分系统
FIGO（WHO）
高危因素评分及分期
0
1
2
4
年龄
40
≥40
—
—
先行妊娠
葡萄胎
流产
足月产
—
潜伏期(月,从妊娠开始)
4
4-6
7-12
12
治疗前hCG水平(mIU/ml)
-
-
最大病灶直径(包括子宫，cm)
—
3-4
≥5
—
转移部位（包括子宫）
肺
脾、肾
胃肠道
脑、肝
转移灶数目
—
1-4
5-8
8
以前化疗失败
—
—
单药
两药及以上
注：为了分期和计算危险因素评分，患者的诊断用罗马数字I，II，III或IV来表示分期。用冒号分开，随后用阿拉伯数字表示实际风险因子分数总和。例如：StageII:4，StageIV:9。每一患者都需要分期和评分。
3.3.1.低危妊娠滋养细胞肿瘤
表5列出了低危GTN患者的化疗方案，用甲氨蝶呤或放线菌素D单药方案治疗。年Cochrane系统评价，在包括例患者的五个随机对照试验的研究中，显示放线菌素D（Act-D）似乎优于甲氨蝶呤（MTX）（风险比[RR]0.64;95％置信区间[CI]0.54-0.76）。甲氨蝶呤比放线菌素D治疗失败更多（RR3.81;95％CI，1.64-8.86）。
如果对第一个单药治疗反应良好，hCG平台在治疗期间仍高于正常水平，或者由于毒性妨碍了足够剂量或治疗频率，可改为另一种单药化疗。如果对单药化疗反应不佳，hCG水平显著升高，转移灶进展，或对替换的单药化疗抵抗，应联合多药化疗。英国有研究表明，当hCG的水平小于IU/L或IU/L时，改用Act-D单药化疗会有良好的反应；否则需要使用多药联合化疗。
hCG水平恢复正常之后，巩固化疗2-3个周期将会减少复发的机会。完全缓解率接近％。
表5低风险妊娠滋养细胞肿瘤的单药化疗方案
?MTX-FA8天疗程（50mgMTX肌注 第1,3,5,7天。15mg亚叶酸口服，MTX注射后24小时之后，即第2,4,6,8天）；每2周重复。
?MTX0.4mg/kg（最多25mg）静脉注射或肌注5天，每2周一次。
?放线菌素D脉冲给药1.25mg/m2静脉注射，每2周一次。
?放线菌素D0.5mg静脉注射5天，每2周一次。
?其它：MTX30-50mg/m2肌注，每周一次；MTXmg/m2，每2周一次；5-Fu，依托泊苷。
缩略词：MTX-FA，甲氨蝶呤-亚叶酸。
3.3.2.高危妊娠滋养细胞肿瘤
多药联合化疗方案用于治疗高危型GTN。最常用的是EMA-CO（依托泊苷，氨甲蝶呤，放线菌素D，环磷酰胺，长春新碱）（见表6），完全缓解率约为85％，5年总生存率为75％-90％。合并肝和/或脑转移的患者结局较差。
表6EMA-CO方案
治疗方案
EMA部分
第1天
依托泊苷
mg/m2静脉滴注30min以上
放线菌素-D
0.5mg静脉推注
甲氨蝶呤
mg/m2静脉推注
毫克/m2静脉滴注12小时以上
第2天
依托泊苷
mg/m2静脉滴注30分钟以上
放线菌素-D
0.5mg静脉推注
亚叶酸解救
15mg肌肉注射或口服，每12小时四次
（甲氨蝶呤注射后24小时开始）
CO部分
第8天
长春新碱
1mg/m2静脉推注（最多2mg）
环磷酰胺
mg/m2静脉滴注30分钟以上
七天后重复
3.3.3.极高危妊娠滋养细胞肿瘤和挽救治疗
评分大于或等于12分的高危亚组，如合并肝、脑、或广泛转移的患者，对一线多药联合化疗反应不良。
合并严重疾病患者，给予标准化疗可能会引起严重的骨髓抑制导致出血、败血症，甚至多器官衰竭。可通过使用较低剂量和减少频率的方案来避免，如依托泊苷mg/m2，顺铂20mg/m2第1天和第2天，每周重复，治疗1-3周后才开始常规的化疗方案。
合并肝或脑转移或评分非常高的患者，EP-EMA或其他更密集的化疗方案（表7）可能会产生更好的反应和结果。这些也可用于复发或晚期患者。高危患者应巩固四个周期化疗。
表7挽救化疗方案
?EP-EMA（依托泊苷，顺铂，依托泊苷，氨甲蝶呤，放线菌素-D）
?TP/TE（紫杉醇，顺铂/紫杉醇，依托泊苷）
?MBE（甲氨蝶呤，博来霉素，依托泊苷）
?VIP或ICE（足叶乙甙，异环磷酰胺，顺铂或卡铂）
?BEP（博莱霉素，依托泊苷，顺铂）
?FA（5-氟尿嘧啶，放线菌素-D）
?FAEV（氟尿苷，放线菌素-D，依托泊苷，长春新碱）
?高剂量化疗联合自体骨髓或干细胞移植
脑转移患者使用EMA-CO方案时，把甲氨蝶呤剂量增加到1g/m2将有助于药物穿过血脑屏障，在使用CO的同时可以鞘内注射甲氨蝶呤12.5mg。一些中心在化疗的同时给予全脑放疗（每天cGy，总量0cGy），或使用立体定向放射治疗。
3.3.4.手术的作用
手术在GTN的治疗中也具有重要的作用。子宫出血不能控制时常使用子宫动脉栓塞，也可以考虑子宫切除术。有肝、胃肠道、肾和脾等器官出血可能需要开腹止血。有脑内出血或颅内压增高也需要手术。存在孤立的耐药肿瘤病灶时，切除孤立的颅或肺部结节或子宫可以提高生存率。
3.3.5.放疗的作用
除了治疗脑转移，放疗在GTN的治疗中作用有限，是否比鞘内注射甲氨蝶呤有效尚有争议。
3.4.PSTT/ETT的治疗
PSTT和ETT的对化疗的敏感性低于绒癌。子宫切除术是主要的治疗方式。如果希望保留生育，病灶局限者可以考虑保守治疗，如刮宫、宫腔镜切除病灶和化疗。保留生育功能不适用于弥漫性病变。EP-EMA是最常用的化疗方案。距离先前妊娠48个月以上再发病者是最显著的不良预后因素。
4.随访
GTN治疗后，应定期监测hCG至少12个月并可靠避孕。虽然某些患者可能需要心理和性心理咨询，但是GTN治愈后对将来的生育、妊娠和后代没有影响。
5.指南更新与个人看法
5.1新版指南比版指南更精简，删除了附录部分。
5.2妊娠滋养细胞疾病在欧美的发病率远低于亚洲，医院为代表的众多学者对该类疾病进行了长期、深入、系统的研究，积累了丰富的临床经验，取得了举世瞩目的成果，这些宝贵经验在指导我国的临床实践中起到了重要的作用。向阳教授参加了新版指南本章的编写，使本版指南更具中国特色。
5.3尽管我国妊娠滋养细胞疾病的诊治水平已经有了很大的提高，但目前临床上仍存在两大问题，一是诊断过度，一是治疗不规范。遇到异常妊娠处理后hCG下降不理想时，首先想到的是罕见的妊娠滋养细胞疾病，而不是先考虑不全流产、吸宫不全、胎盘残留、异位妊娠等常见病，诊断未明确就上化疗。诊断之后的治疗不规范，包括预防性化疗的指征、化疗药物方案的选择、停药指征、耐药患者的处理、手术的指征和时机等等。这些问题都需要引起重视，尽快提高临床诊疗水平。
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