多发性骨髓瘤免疫治疗的

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今天分享一篇多发性骨髓瘤免疫治疗的文章，题目“Factsandhopesinmultiplemyelomaimmunotherapy”，发表于3月的《CLINICALCANCERRESEARCH》（IF=10.）。作者AdamS.Sperling和KennethC.Anderson来自哈佛医学院，后者是辉瑞、安进、杨森、吉利德和PrecisionBiosciences的顾问，还是Oncopep和C4Therapeutics（CCCC）的科学创始人。

癌症的标志之一是癌细胞可以逃避和抑制免疫监视，从而导致癌细胞生长和进化，在多发性骨髓瘤也一样，骨髓瘤的发展和进展需要癌细胞和肿瘤微环境之间复杂的相互作用。

在数十年的研究中，学者发现了多发性骨髓的多个治疗药物，从细胞毒药物到基因工程细胞都有发现。

本文中，作者讨论了多发性骨髓瘤免疫治疗的历史、当前治疗实践和未来进展，并期待有一天可以免疫疗法可以治愈多发性骨髓瘤。

免疫系统一直以来都是多发性骨髓瘤治疗的靶点，早期利用免疫刺激剂如干扰素和allo-HCT（利用其移植物抗骨髓瘤效应）靶向于MM的免疫系统，但问题是这些治疗手段的毒性过强，因此很少有长期缓解的报道，从而让我们无法想象，免疫治疗可以在某一天治愈多发性骨髓瘤。

但近20年随着免疫调节剂、单克隆抗体、工程细胞疗法的出现，免疫治疗得到持续、加速的进化。此外，我们对于硼替佐米等药物如何影响和协同免疫药物的认识日益加强，这也为探索联合疗法开拓了林荫大道。

龛（niche），正常浆细胞发育和进化的位置，位于骨髓中，浆细胞被基质细胞和免疫细胞围绕着。

恶性浆细胞常会保持其正常祖细胞的很多特性，包括与骨髓微环境（包括内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、浆细胞样树突状细胞、肿瘤相关吞噬细胞、髓源性抑制细胞、骨髓基质细胞的复杂支持性系统，既可以支持正常造血细胞，也可以支持恶性细胞）相互作用。

骨髓微环境中的细胞可以分泌生长因子，如转变生长因子β(TGFβ)和血管内皮生长因子(VEGF)，它们可以促进血管生成，也可以分泌细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)，它们可以支持浆细胞的黏附和生长，并保护浆细胞免于受细胞毒治疗影响。

而恶性浆细胞可以在支持性骨髓微环境之外生长，这会导致髓外病变和浆细胞白血病的发生，也预示着侵袭性更强的临床进程，当然它们常发生于多发性骨髓瘤的疾病晚期。上述情况也可能与免疫治疗的逃逸机制相关，使恶性浆细胞可以在免疫豁免区域或大型髓外肿瘤中生长和增殖，而单抗和T细胞接合药物无法到达这些区域。

浆细胞生长的微环境还有T细胞、B细胞和NK细胞组成的基质，它们可以识别和清除肿瘤细胞，但免疫系统这些组成部分会形成复杂的相互作用，从而导致其不活跃，或者耗竭，上述的直接机制是上调免疫检查点蛋白PD-L1、CD、GAL-3，以及间接机制即骨髓基质细胞调节异常（反过来会抑制T细胞和B细胞）。另外，恶性浆细胞对于免疫系统先天和后天的监视逃避在疾病发展至关重要，还会导致MM患者免疫功能不全。

大部分化疗药物会导致DNA损伤和/或细胞周期停滞，并最终凋亡。但与之相反，发生免疫细胞杀伤时，损伤相关的分子模式（damageassociatedmolecularpatterns,DAMPs）上调会先发生于细胞死亡，包括信号蛋白如钙网蛋白、HMGB1和ATP释放，它们可以刺激巨噬细胞和树突细胞提呈和呈递肿瘤抗原。这些树突细胞反过来会促进T细胞和B细胞活化，从而提高对于肿瘤细胞的识别和免疫介导的清除。

为什么一些药物会引起免疫细胞死亡，其明确机制尚不可知，但未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)通路的活化和ER应激增加是其关键因素。例如蛋白酶体抑制剂是蛋白质转换的强力抑制剂，它们可以活化UPR通路，还可以增加树突细胞在肿瘤抗原的暴露、可以诱导免疫细胞死亡，是MM治疗的基石。

因此，即使一些抗骨髓瘤药物不会直接和免疫系统功能关联，它们仍会刺激肿瘤治疗的免疫机制，而这是蛋白酶体抑制剂联合其他免疫调节药物的基本科学原理。

沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马度胺也是多发性骨髓瘤治疗的基石，除此之外至少还有2个沙利度胺类似物在临床开发阶段，即iberdomide和CC-。

沙利度胺类似物的机制是募集新底物到E3泛素连接酶底物转换器CRBN，使其最终多聚泛素化和蛋白酶降解。而在多发性骨髓瘤细胞中，核心淋巴转录因子IKZF1和IKZF3的降解会促进细胞凋亡。T细胞的IKZF3降解则会导致IL-2上调，并抑制活化单核细胞中的TNFα生成，

新药可以诱导更深和更有力的IKZF1和IKZF3降解，因此至少可以部分克服其耐药。

沙利度胺类似物还可以抑制血管生成及修饰骨髓龛，另外也许还有其他的靶点和功能。

当然，虽然已有如此好的数据支持其免疫调节作用，但至于免疫调节作用在介导治疗作用中的重要程度，目前还不确定，因为没有一种恶性肿瘤模型中，沙利度胺类似物活化但无直接溶细胞活性。

沙利度胺类似物和其他抗骨髓瘤药物存在协同作用。然而，虽然来那度胺和硼替佐米有协同，它们也存在对立作用，例如硼替佐米抑制蛋白酶体，而蛋白酶体是来那度胺诱导新底物降解的主要介导物。硼替佐米和来那度胺的协同可能是因为其独立的作用（因为其给药日期不同），也可能是因为在免疫细胞死亡的情况下免疫功能的加强。

除了蛋白酶体抑制剂，来那度胺还与地塞米松、HDAC抑制剂、JAK/STAT抑制剂（如ruxolitinib）和单抗有协同作用，来那度胺也可以加强NK细胞功能，其机制可能是上调IL-2，而这对于来那度胺联合单抗时的活化非常重要。

大部分的免疫治疗都会利用肿瘤特异性抗原，理想的靶点应该是容易进入的（首选细胞表面）、高表达或仅表达于恶性浆细胞（治疗特异性），且应是细胞生存所必需的（例如靶点的删失或下调会导致不容易耐药），最后，理想的靶点应表达于所有的恶性肿瘤细胞，包括疾病起始的干细胞。

目前已经发现可以满足上述部分要求的靶点，如CD38、CS1、BCMA、GPRC5D、FCRL5、CD、免疫球蛋白轻链和ICAM1等。如图

科学家还在寻找其他的抗原靶点，尤其是特异性表达于骨髓瘤细胞的靶点，以提高治疗选择性且最小化免疫毒性和脱靶毒性。

单抗已经成为其他B细胞肿瘤的中流砥柱，如非霍奇金淋巴瘤，但应用于多发性骨髓瘤也就是近十年的事儿。单抗可以靶向于恶性浆细胞表面高表达或专有表达的蛋白，其杀伤效用有多个机制。

抗CD38单抗

FDA已经批准2个抗CD38单抗，达雷妥尤单抗和isatuximab，达雷妥尤单抗是人源化IgG1单抗，在复发/难治多发性骨髓瘤的单药ORR为29%，联合地塞米松和硼替佐米或来那度胺则可以进一步提高PFS。

达雷妥尤单抗和来那度胺存在协同作用，达雷妥尤单抗联合硼替佐米或来那度胺的缓解率相似，表明协同作用可能来源于不同的机制，或者实验室观察的协同作用无法转换为明显的临床优势。

近期达雷妥尤单抗开始应用于初治多发性骨髓瘤，联合来那度胺和地塞米松有优秀的治疗活性和耐受性，是老年或unfit患者的首选。

达雷妥尤单抗、来那度胺、蛋白酶体抑制剂、地塞米松的4药联合方案较VRD的MRD阴性率更高，分别为51%和20%，这一方案可能很快会成为新诊断fit多发性骨髓瘤患者的标准治疗。

Isatuximab与达雷妥尤单抗不同，它是嵌合IgG1抗体，靶向于一个独特的抗原表位，但和达雷妥尤单抗一样可以通过不同的机制诱导细胞死亡（直接诱导细胞凋亡、抗体介导的细胞毒作用（ADCC）、补体激活等）；Isatuximab还会抑制CD38酶活性，从而修饰微环境以抑制肿瘤生长。

Isatuximab单药治疗RRMM的ORR为23%，与达雷妥尤单抗相似，Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松的PFS较泊马度胺和地塞米松的PFS可加倍，分别为11.5和6.5个月

CD38耐药的机制目前还未完全明了，但可能原因是骨髓瘤细胞CD38免疫表位的下调或丧失，因此科学家正在努力使CD38上调或重新表达。例如，JAK-STAT信号通路可以下调CD38，因此给予泛JAK抑制剂ruxolitinib也许可以逆转CD38耐药。另外，类维生素A（如全反式维甲酸）以及HDAC抑制剂在细胞模型中也可以增加CD38表达，目前有研究在探索它们的作用。

抗CS1单抗

虽然恶性浆细胞高表达CS1，但人源化IgG1抗体Elotuzumab单药并无抗骨髓瘤活性。然而如果联合来那度胺和地塞米松则疗效显著，较RD的ORR为79%和66%、PFS为19.4和14.9个月、4年OS率为50%和43%；联合泊马度胺和地塞米松较泊马度胺和地塞米松也非常优异，ORR为53%和26%、中位PFS为10.3和4.7个月。

Elotuzumab与沙利度胺类似物的协同作用，可能是因为Elotuzumab诱导T细胞内IL-2上调，以及刺激NK细胞介导的细胞毒作用；而沙利度胺类似物通过降解IKZF3和上调IL-2，也会增强T细胞和B细胞功能。

除此之外，Elotuzumab联合硼替佐米和地塞米松也有抗骨髓瘤活性，可能是由增强免疫细胞杀伤所介导的。

抗BCMA单抗

随着抗体药物偶联物（ADC）balantamabmafadotin的批准，抗BCMA单抗也快速进入临床，在高度难治的患者中ORR可达34%，但它也存在明显的毒性，主要是血细胞减少和耦联剂monomethylauristatin（MMAF）引起的的角膜病，毒性可能限制其广泛使用，因为需要每三周一次眼科评估。

已有多个研究评估balantamabmafadotin联合其他抗骨髓瘤药物的疗效和安全性。

MEDI是另一个抗BCMA单抗，临床前活性较好，目前正在早期临床研究中，但有意思的是，尽管它与balantamabmafadotin机制不同，其眼科毒性也较常见。

抗ICAM1单抗

裸抗ICAM1单抗在多发性骨髓的活性很弱，但在疾病稳定期缓解较好。近期临床前模型证实抗ICAM1单抗偶联MMAF的效果可喜，已经进入临床研究阶段。

抗CD单抗

VIS可以在体外MM细胞直接诱导细胞毒作用，并与硼替佐米或沙利度胺类似物产生协同，但CD靶向药物在人体的安全性和疗效尚不可知。

细胞疗法可以利用患者的细胞免疫系统并使其重定向，从而攻击和治疗癌症。

T细胞接合

双特异性抗体或双特异性T细胞接合(BiTEs)是基因重组的抗体片段，它们包括两个独立的抗原识别基序结合组成（结合构造有多种变化）的Fab可变区，如图。

抗原识别基序的可变性可带来不同的半衰期和功能。最常见的配对是CD3结合域结合于肿瘤抗原CD19或BCMA，从而可以招募αβT细胞接近肿瘤细胞，活化TCR产生细胞毒作用；亦可以设计成靶向于其他免疫细胞如NK细胞或γδT细胞，从而产生不同的细胞杀伤模型，甚至可以结合可溶性胞外蛋白如emicizumab。因此，理论上存在高度灵活的模块药物可以组成不同的治疗功能。

在骨髓瘤方面，最有经验的是BCMA-CD3接合，AMG在RRMM的早期研究发现，最大耐受剂量ug/日，可达70%的缓解率，且5/10例患者可达MRD阴性缓解；安全性方面，免疫毒性主要是2级CRS，感染率会增加，共有2例死亡。然而，虽然有上述疗效，后续研发因为半衰期需要持续给药而被叫停。经过修饰的药物AMG有较长的半衰期可以每三周给药，相关研究在进行中。

其他靶向BCMA的多个T细胞接合体也在临床试验中。

靶向CD38、FCRL5和GPRC5D的多个双特异性抗体也在研究中。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞

利用基因工程改造T细胞的过继细胞转移是一种非常有效的疗法，它可以治疗多个B细胞恶性肿瘤，包括ALL和DLBCL。其策略是利用自体T细胞嵌合包含胞外域的T细胞受体，从而可以靶向于肿瘤抗原并结合于胞内信号域（多是CD3ζ结合于CD28或4-1BB共刺激域），然后刺激T细胞活化及接合抗原。

CD19CAR-T在复发/难治ALL和DLBCL可以使一半的患者持续缓解，现在也是这些患者的治疗支柱。CD19在多数MM细胞不表达，但表达于骨髓瘤起始细胞，关于CD19CAR-T治疗RRMM的数据目前比较少。

在RRMM方面，另一个更有前途的靶点是BCMA，

Idecabtagenevicleucel(ide-cel，bb)已经获得FDA批准，它的ORR可达85%，其中≥CR为45%，在无维持治疗的情况下重度预处理患者的中位PFS达11.8个月；但大多数患者发生了≥3级血液学毒性，而且3成患者发生了CRS，虽然多数是1/2级；此外，严重的神经毒性不常见。

此外，至少还有3个BCMACAR-T产品，虽然不同产品在化合价、抗原结合域(ciltacabtageneautoleucel,cilta-cel)、人源化嵌合结构(CT)的差异，会产生细微的活性、毒性和持久性差异，但上述CAR产品的结构和临床结果一致。此外，它们具体的差异在哪，以及特定患者是否获益于某个或多个CAR产品，这还是个未知数。

另外和其他B细胞恶性肿瘤不同的是，多发性骨髓瘤在BCMACAR-T治疗后都会复发，其原因未知，复发和耐药的机制也不够清晰，虽然部分患者确实发现了BCMA等位基因缺失。输入T细胞的质量和组成、先前多线治疗对T细胞功能产生的影响，它们都会决定治疗缓解情况和持续时间。

目前的探索正在研究提升CAR-T的疗效，包括使用γ分泌酶抑制剂上调表面BCMA、设计新的CAR结构来改善持续性、使用其他免疫细胞如γδT细胞或NK细胞，以及使用异基因现成的CAR等。未来的研究可能会开发出新的CAR组合以达到标准治疗，或者其他增强活性的免疫靶点药物。此外，多靶点结构可以降低免疫逃逸，修饰CAR可以克服T细胞耗竭，相关产品也在开发中。这些新治疗可能在某一天最终实现治愈多发性骨髓瘤的目标。

肿瘤疫苗和其他细胞疗法

MM细胞的突变会产生新抗原，从而可以诱导抗肿瘤的免疫反应，并产生临床缓解，这是细胞疗法的潜在靶点。

很多其他的细胞疗法已经开始测试或者在不同的临床研究中，包括肿瘤抗原疫苗、T淋巴细胞溶解、自体或异体NK细胞输注等。目前这些疗法的效果都比较有效，但也可能会在疾病特定阶段发挥作用，例如预防前驱期进展、单独或联合其他免疫调节药物用于骨髓移植后的免疫重建、免疫检查点抑制剂、T细胞接合或CAR等。

细胞疗法相关毒性

细胞疗法会导致免疫系统超活化，因此它们可能存在类似的毒性，最常见的是αβT细胞超活化，它会导致细胞因子释放综合征（CRS）。这一过程是由大量的炎症性细胞因子IL-1和IL-6释放所介导，常与T细胞快速扩张相关。CRS后会发生类似败血症的全身炎症状态，其标志是高热和毛细血管渗漏并导致低血氧症和低血压。CRS症状的严重程度可介于轻度感冒样症状和致命性HLH样巨噬细胞活化综合征之间，其治疗主要是抗细胞因子释放药物（如IL-6[托珠单抗，已纳入医保]和IL-1抑制剂）和T细胞溶解疗法（包含糖皮质激素和化疗）。

此外，免疫系统高反应还会产生神经毒性（ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征），它的流程不清晰，但可能是内皮细胞功能紊乱所介导。

几乎所有的细胞疗法都会产生一定程度的CRS和/或ICANS，但严重程度差异很大，即使同一个抗原靶点和适应症也如此。

此外，炎症毒性的程度和临床疗效之间并无太多关联，用来减轻CRS和ICANS的抗炎药物并不影响疗效。

免疫检查点抑制剂

细胞表面会表达很多分子物质以避免免疫介导的破坏，如PD-L1、GAL-3和CD47等，且表达水平常在肿瘤细胞上调，而抑制这些免疫检查点已经在一些实体瘤和血液肿瘤获得成功。对于多发性骨髓，虽然存在PD-L1表达上调且免疫微环境非常重要，但免疫检查点抑制剂单药的活性有限，而且帕博利珠单抗的早期研究中联合来那度胺和泊马度胺，因为死亡率增加（可能与免疫毒性增加相关）而不得不早期中止。

在特定临床背景中，如CAR-T治疗后或者联合其他药物（尤其是硼替佐米等可诱导免疫细胞死亡的药物），是否有PD-1或其他免疫检查点抑制剂的一席之地？目前这个问题还无法回答。

虽然多发性骨髓瘤免疫治疗的历史很久，但还有很多工作要做；沙利度胺类似物、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗是目前多发性骨髓瘤治疗的基石。

更多的单抗、T细胞接合疗法和细胞疗法也在迈向临床，它们可以达到MRD阴性和重建宿主的抗骨髓瘤免疫，有极大潜力克服复发疾病的基因异质性、持续的DNA损伤和克隆演变。

治疗多发性骨髓瘤的首要目标是治愈，实现这一目标需要确定最佳给药时间和顺序以达到最佳疗效，而这也是未来十年骨髓瘤研究的主要议题。