神经母细胞瘤治疗的科研历史：大剂量化疗
年12月16日
儿童癌症是儿童的重要死亡原因。其中，神经母细胞瘤占所有儿童癌症的6-10％，并且15%的儿童癌症死亡要归结于神经母细胞瘤。对其治疗的科研，经过了漫长的研究过程。
神经母细胞瘤手册报道
大剂量马法兰治疗神经母细胞瘤
参考文献：
Pritchard,Jon;Cotterill,SimonJ.;Germond,ShirleyM.;Imeson,John;deKraker,Jan;Jones,DavidR.()."Highdosemelphalaninthetreatmentofadvancedneuroblastoma:Resultsofarandomisedtrial(ENSG-1)bytheEuropeanNeuroblastomaStudyGroup".PediatricBloodCancer.44(4):–57.
实验时间：-年
实验机构：欧洲神经母细胞瘤研究组（ENSG1：EuropeanNeuroblastomaStudyGroup）
实验对象：名神经母细胞瘤（神母）患儿
实验分组：被随机分为两组——马法兰自体骨髓移植，或无进一步治疗（即无任何放疗）。
实验结论：在马法兰移植组中，诊断时年龄超过1岁的四期患者的五年无病生存率，显著优于未进一步治疗的患者（33%vs17%）。
这项实验虽然是从-年进行的，但是本论文却发表于年11月的《儿童血液和癌症》（PediatricBloodCancer）期刊上。摘要如下：
实验背景
大剂量清髓性化疗(即megatherapy)与造血干细胞支持，现在广泛用于晚期神经母细胞瘤患者，以巩固对化疗的反应。
实验过程
本实验中，在多个中心进行了随机分组实验，以衡量马法兰（Melphalan）在清髓性“大型治疗”(megatherapy)中的价值。在年至年期间，名具有四期和三期神经母细胞瘤的儿童（其中，人诊断时为四期且大于1岁；44人诊断时为三期和四期，诊断时年龄为6-12个月）参与了实验。予以他们安可平(oncovin，又名长春新碱)，顺铂（cisplatin），表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin）和环磷酰胺（cyclophosphamide）进行每三周一次的化疗（OPEC方案）。在手术切除原发性肿瘤后，其中90名获得完全缓解（CompleteRemission，CR）或良好部分缓解（GoodPartialRemission，GPR）的患者（占总数的69%），符合进一步实验的条件，被随机分配到高剂量马法兰组（mg/m2）结合自体骨髓移植，或者不进行下一步治疗。
实验结果：
本实验对65名符合条件的患儿进行了随机分组，分组后的随访中位时间为14.3年。马法兰治疗组中的五年无病生存率（EFS）为38%（95%置信区间（CI）为21-54%），无马法兰组为27%（95%置信区间为12-42%）。该差异在统计学上不显著（P=0.08，对数秩检验）。但是对于48名诊断时年龄超过1岁的四期患者的分析表明，马法兰治疗组5年无病生存率为33%，显著高于无马法兰组的17%（P=0.01，对数秩检验）。
实验结论：
在这项试验中，大剂量马法兰改善了无病生存的时长，也改善了诊断时年龄超过1岁的四期患者在OPEC方案化疗和手术后，达到完全缓解或良好部分缓解后的总体生存时间。多药联合骨髓清除方案，现在广泛用于四期患者，以及在其他分期的MYCN基因扩增患者的巩固治疗。因为这些药剂毒性更大，更加复杂和昂贵，所以这种大型治疗方案应当与单独使用马法兰在随机临床试验中进行比较。
译者的话：本实验主要针对神母三期和四期患者，最后实际进入随机分组的为65名患者。我们可以看到，对于一岁以下的患者，大剂量马法兰化疗并没有显示出优越性；但它对于一岁以上四期患者的生存率有显著提升。
一岁以上神母患者的大剂量快速化疗
参考文献：
Pearson,AndrewDJ;Pinkerton,CRoss;Lewis,IanJ;Imeson,John;Ellershaw,Caroline;Machin,David()."High-doserapidandstandardinductionchemotherapyforpatientsagedover1yearwithstage4neuroblastoma:arandomisedtrial".TheLancetOncology.9(3):–56.
实验时间：-年：
实验机构：欧洲神经母细胞瘤研究组（ENSG：EuropeanNeuroblastomaStudyGroup）；儿童癌症和白血病研究组（Children’sCancerandLeukemiaGroup，前身是英国儿童癌症研究组-formerlyUnitedKingdomChildren’sCancerStudyGroup）
实验对象：名一岁以上的四期神母患儿
实验分组：标准化疗组和快速化疗组：标准化疗组采用COJEC（见“实验方法”），间隔21天，快速化疗组采用OPEC或者OJEC，间隔10天。
实验结论：在高危神经母细胞瘤患者中，快速方案可以提高化疗剂量强度，并在在3年以上的无病生存率明显优于标准方案。快速方案能够更早地进行骨髓清除，可能有助于提升治疗结果。
这项实验虽然是从-进行的，但是本论文却发表于年3月的《柳叶刀肿瘤杂志》（LancetOncology，影响因子24.7）上。摘要如下：
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实验背景
目前，对高危神经母细胞瘤患者的标准治疗包括化疗，两次化疗的间隔为21天。我们的目的是评估一种强化的化疗方案——两次化疗间隔缩短为10天时，是否能改善1岁以上高危神经母细胞瘤患者的无病生存情况（EFS）。
实验方法
在年10月30日至年3月18日期间，从欧洲29个中心招募了未接受过化疗的四期神经母细胞瘤患者。患者被随机分配到快速化疗（顺铂[C]，长春新碱[O]，卡铂[J]，依托泊苷[E]和环磷酰胺[C]，称为COJEC），或标准化疗（长春新碱[O]，依托泊苷[E]和环磷酰胺[C]，即OPEC；或者替换为长春新碱[O]，卡铂[J]，依托泊苷[E]和环磷酰胺[C]，即OJEC。两个方案中，每种药物的总累积剂量相同（长春新碱除外），但快速方案的剂量强度是标准方案的1.8倍（译者注：因为在更短的时间内用了总量相同的药物，平均每次的剂量强度就更大）。标准方案组中，如果患者显示出血液恢复，则每21天给予标准方案；而快速方案组中，每10天即给予快速方案，不参考血液恢复情况。对化疗反应的评估，是根据国际神经母细胞瘤反应标准（InternationalNeuroblastomaResponseCriteria，INRC）。在对化疗有反应的参与者中，尝试手术切除原发性肿瘤，接着使用mg/m2的马法兰进行骨髓清除（Myeloablation--骨髓清除:严重的骨髓抑制，是大剂量化疗后的反应，或者是干细胞移植前的化疗/放疗所造成的反应）和造血干细胞拯救（StemCellRescue）。实验主要终点是3年，5年和10年的无病生存情况。该实验在美国国家癌症研究所网站上登记，编号为NCT，EU-和CCLG-NB--11。
实验发现
名中位年龄为2.95岁（范围1.03-20.97岁）的神母患者被随机分配成两组——名进入标准化疗组，名患者进入快速化疗组。标准组中有例，快速组中例患者完成了化疗。记录了化疗药物剂量的患者，在标准组为例，快速组中为例。标准组中名中的97名（79%）患者，和快速组中名的84名（67%）患者完成了至少90%的预定化疗计划。与标准方案相比，相对剂量强度为1.94。
标准组的3年无病生存率为24.2%，快速组为31.0%；标准组的5年无病生存率为18.2%，标准组为30.2%，差异为12.0%（1.8?22.3），P=0.;10年无病生存率分别为18.2%和27.1%，其差异为8.9％（-1.2?19.0），P=0.。在快速组的患者中，骨髓清除要比标准组的患者早55天（中位时间）。快速组患者有更多的感染性并发症（发热性中性粒细胞减少和败血症的患者数，以及对抗生素和抗真菌治疗的时间）和住院时间。真菌感染的情况在两种方案中是相同的。
实验解读：
在高危神经母细胞瘤患者中，快速化疗方案可以提高剂量强度。在总体生存率上，5年和10年的快速和标准方案之间没有显着差异。然而，两种方案在3年以上的无病生存率有明显差异，表明快速方案的功效优于标准方案。快速方案能够更早地进行骨髓清除，可能有助于提升治疗结果。
下期预告
在接下来的几篇文章里，我们将具体为大家介绍神经母细胞瘤治疗的科研进程和一些重要的临床实验。请继续
