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Dr.X陪您读的第36篇文章
了解免疫抑制剂和生物制剂用于炎症性肠病治疗的注意事项和禁忌–免疫抑制剂（一）
文献来源：InflammatoryBowelDiseases.,23(8):–.
摘要：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）属于慢性炎症性肠病，目前仍不可治愈。它们是免疫相关性疾病，药物治疗也集中在对机体免疫反应的调节，以达到粘膜愈合、阻止后续瘘管和狭窄等并发症的出现。近年来，这一疾病领域药物治疗发展迅速，同时也存在感染等不良反应的风险。事实上，许多药物不良反应可以通过用药前筛查和避免禁忌症来避免。本文重点聚焦在免疫抑制剂、anti-TNF和抗-整合素药物使用中的注意事项。
由于不同IBD患者疾病特征差异很大，因此药物相关的潜在不良事件更加复杂。一些大型疾病登记研究和数据库可以提供相当多的数据，来计算和评估药物相关安全性事件发生率。越来越多的前瞻性研究和持续的不良事件报告，将有助于评估药物长期安全性数据，指导医生在临床应用时尽可能减少潜在的危害。
克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）都属于炎症性肠病（IBD），美国约万IBD患者，欧洲万患者，发病原因可能与免疫系统对人体共生菌产生不当的免疫反应相关。IBD对患者生活质量，正常工作和学习产生重大影响，并在一定程度导致死亡率的小幅上升。
尽管IBD可以发生在在任何年龄，但发病主要集中在20至40岁之间，这一时期往往是工作能力、生育力和社会生产力的高峰期。目前的药物治疗目标，主要是通过缓解症状，促进粘膜愈合，预防肠道并发症进而避免手术。
年Truelove等人在BritishMedicalJournal发表文章报告激素成功治疗UC成功，如今，5-氨基水杨酸、免疫抑制剂和生物制剂已成为IBD药物治疗的主要支柱。这些药物并不是没有不良反应的风险，而且由于IBD疾病表型的差异性，在药物治疗的过程中仍面临很多挑战。以下重点谈一下目前广泛用于IBD治疗的免疫抑制剂和生物生物制剂，分析和回顾这些药物的注意事项和禁忌症。
免疫抑制剂
巯基嘌呤（Thiopurines）：
硫基嘌呤，6-巯基嘌呤（6-MP）和硫唑嘌呤（AZA）在20世纪50年代由诺贝尔奖获得者Hitchings和Elion发明，最初用于治疗儿童白血病。第一个用于IBD临床报道，是Bean在年使用6-MP治疗UC患者。年，Present等人发表了一项具有里程碑意义的研究，报告了6-MP在活动性CD中的疗效。美国胃肠病学协会（AGA）CD治疗指南将巯基嘌呤、激素、生物制剂放在一起，推荐用于CD诱导缓解。
AZA是6-MP的代谢前体，通过非酶反应转化为6-MP，然后通过几种不同的竞争性代谢通路产生至少2个临床有意义的代谢物：6-硫鸟嘌呤（6-TGN）和6-甲基巯基嘌呤核糖核苷酸（6-MMPR）。
6-TGN通过间接激活鸟苷三磷酸酶阻滞细胞周期，对活化的T淋巴细胞具有促凋亡作用；6-MMPR通过抑制嘌呤合成具有抗代谢作用。硫代嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）在这些代谢通路之间保持平衡。
TPMT活性不足
少数患者体内TMPT活性较低或没有活性，药物不能被代谢或充分代谢为6-MMPR，从而导致另一个代谢物6-TGN在体内过量和积累。尽管这些代谢物水平的升高，可提高约3倍临床缓解的可能性，但同时也会增加骨髓毒性。
使用巯嘌呤类药物前检测TPMT活性和代谢物，可降低不良事件的风险，提高7％-30％的疗效。目前的研究数据显示，人群中无法产生有活性TPMT基因型的比例约为1/，约11％是杂合基因型（可能导致TPMT活性不足），近89％是高活性TPMT的纯合基因。尽管有报道显示，在代谢物浓度被严格监控的条件下，AZA治疗也在TPMT缺陷型白血病儿童中获得成功，但在纯合突变基因型（TPMT活性缺失）人群中最好避免使用硫嘌呤，以避免潜在的致死性骨髓抑制。
药物相互作用
除了遗传学，TPMT的血清浓度还受到几个因素的影响，包括年龄，性别和吸烟状况（年轻，男性，非吸烟患者的血清浓度较高）。当5-氨基水杨酸硫基嘌呤联用时需要格外注意，因为5-氨基水杨酸对TPMT有抑制作用，可引起6-TGN浓度升高和进而导致白细胞减少。TPMT活性似乎也会受到一些噻嗪类利尿剂的影响。此外，同时使用华法林也需要注意，因为巯基嘌呤会削弱华法林的抗凝作用。
巯基嘌呤联合别嘌呤醇的使用是“禁忌”的，因为别嘌呤醇会抑制巯基嘌呤代谢过程中的另一个关键酶-黄嘌呤氧化酶，所以联用别嘌呤醇会导致6-TGN的浓度增加，增加潜在骨髓抑制的风险。一些经验丰富的医生会利用这种效应，尝试对巯基嘌呤无应答的患者加用别嘌呤醇来获得治疗的成功。
此外，约24%患者巯基嘌呤治疗的毒性反应是由于6-MMPR浓度过高导致的，联用别嘌呤醇可以降低6-MMPR的代谢通路，增加6-TGN的浓度。但这种方法需要密切监测全血细胞计数，硫基嘌呤剂量应减少至正常体重给药的25％至33％。
生育能力
因为IBD好发于年轻患者，因此IBD患者的生育问题备受
