浙江大学医院
标题：
Arandomisedcontrolledtrialofphenylephrineandnoradrenalineboluses
fortreatmentofpostspinalhypotensionduringelectivecaesareansection
静脉推注去氧肾上腺素和去甲肾上腺素治疗择期剖宫产术腰麻后低血压---一项随机对照试验
前言
去氧肾上腺素因起效快，效果确切，作用时间短且能维持胎儿酸碱平衡，被认为是腰麻后剖宫产术中低血压的首选血管加压药。但是，作为纯α1-激动剂，去氧肾上腺素会导致反射性心率降低甚至心输出量降低。去甲肾上腺素是重症监护尤其是败血症性休克治疗中常用的升压药，其激动α受体导致的负变时作用被弱β-受体激动介导的正变时的作用所平衡，因此可能比去氧肾上腺素更不易引起心动过缓。在过去的几年中，人们对静脉推注或连续输注去甲肾上腺素预防或者治疗腰麻后剖宫产术中低血压产生了浓厚的兴趣。但是，关于比较去氧肾上腺素和去甲肾上腺素在有效性，安全性，副作用以及对新生儿预后方面的研究仍然有限。来自印度的M.Mohta等人设计了一项随机对照试验，比较了静脉推注去氧肾上腺素和去甲肾上腺素在择期剖宫产术中治疗低血压的效果，主要研究目标是比较使用升压药后母体心动过缓的发生率。次要目标是比较使用两种升压药后的血压变化，升压药的用量，母体并发症，新生儿Apgar评分和胎儿酸碱平衡状态。该研究结果刊发于年7月Anaesthesia杂志。方法
本研究为平行设计的随机双盲配对研究，获得了人类研究机构伦理委员会的批准，并让所有受试者签署知情同意书。我们招募了腰麻下行择期剖宫产术的无并发症的单胎妊娠产妇。排除标准为：妊娠合并糖尿病、高血压或先兆子痫、心脑血管疾病或肾功能不全；前置胎盘；胎儿畸形；相关药物治疗（单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药）；收缩压mmHg；估计胎儿体重2.5公斤或4.5公斤。一名研究员在麻醉前评估过程中选择受试者。使用计算机生成的随机数字表进行分组，然后由统计学家准备按顺序编号的不透明密封信封。在实施腰麻前打开信封。装有10毫升药物的注射器被标记为“研究药物”；药物为浓度μg/ml的去氧肾上腺素或5μg/ml的去甲肾上腺素。研究者和患者对分组不知情。如果该名受试者失败，例如无法定位穿刺点或者无低血压发生时，下一个产妇将使用相同的研究药物。患者术前禁食8小时，入室前静脉注射雷尼替丁50mg和甲氧氯普胺10mg。入室后监测心电图，无创血压和脉搏血氧饱和度，记录3次血压和心率，将其平均值作为基线值。前臂开放静脉通路，静脉输注乳酸林格氏液15ml/kg。取坐位选正中入路使用25-G腰麻针行蛛网膜下腔穿刺，首选L3-4椎间隙，注入2.2ml0.5％的高渗布比卡因，对于身高小于cm的女性药量减少至2ml。随后立即转为仰卧并在右臀下方放置（30cm×30cm×7cm）的产科楔形枕，通过面罩给与40％氧气直至分娩结束。使用无菌26-G针评估感觉阻滞平面，目标平面为T6水平。腰麻后每分钟测量一次心率和血压直至分娩结束。我们将低血压定义为收缩压比基线降低≥20％或收缩压mmHg。低血压发生时静脉推注1ml研究药物。低血压发作定义为从低血压发作到纠正的时期。反应性高血压定义为收缩压比基线增加20％以上。心动过缓的定义是心率60次/分。静脉注射阿托品0.6mg用于治疗心动过缓合并低血压或心率45次/分钟。胎儿娩出后停止研究测量。婴儿第一次呼吸前双夹脐带，收集中间段脐动脉和脐静脉血，并立即使用CombisysIIBgaPlusE分析仪进行血气分析。主要观察指标是使用升压药后母体心动过缓的发生率。次要观察指标包括使用升压药后母体收缩压的变化、低血压和反应性高血压发生的次数、治疗首次低血压发生所用升压药的剂量和婴儿娩出前所用升压药总量、产妇并发症的发生率（如恶心，呕吐或头晕）、新生儿1分钟和5分钟Apgar评分、脐动脉血pH值和胎儿酸中毒的发生率，胎儿酸中毒定义为脐动脉血pH值7.20。在我们先前的研究中，产妇接受μg去氧肾上腺素治疗腰麻后低血压，心动过缓的发生率为37.5％[10]，假设去甲肾上腺素使临床心动过缓的发生率显著降低60%，每组需要45名患者的样本量，采用独立的双比例z检验方法，合并方差，在5%的显著水平下，检验效能为80%。采用SPSS-20软件进行分析，Fisher确切概率法分析使用升压药后母体心动过缓的发生率，Shapiro-Wilk法检验血流动力学和其他参数的正态性，服从正态分布的变量采用非配对t检验，非正态分布变量采用Mann-WhitneyU检验。对收缩压和心率行线性混合模型，使用Akaike信息准则确定最佳协方差结构，并检验时间与组别之间的交互作用，比较两组在不同时间点的收缩压和心率的差异，由于进行了多次比较，本研究采用p0.01表示差异有统计学意义。使用Mann-WhitneyU检验对低血压和反应性高血压发生的次数、治疗首次低血压发生所用升压药的次数和胎儿娩出前所用升压药总量以及新生儿Apgar评分，p值0.05为差异有统计学意义。Fisher确切概率法检验两组之间的并发症发生率。由于观察了3个并发症，并且分别对每个并发症使用了Fisher确切概率法，因此采用Bonferroni法校正p值以减少Ⅰ类错误。结果
年12月至年1月纳入的90名产妇分为2组。使用去氧肾上腺素的腰麻-胎儿娩出的平均时间间隔为12.9±4.6分钟，去甲肾上腺素为12.7±5.5分钟；剖宫产手术时间使用去氧肾上腺素为68.5±15.4s，去甲肾上腺素为65.8±18.9s。两组的基线血流动力学值相当（表2）。使用去氧肾上腺素的心动过缓发生率为37.8％，去甲肾上腺素为22.2％（p=0.）。两组之间的低血压和反应性高血压发生率以及治疗首次低血压发作所用升压药的次数之间的差异无统计学意义。但是，所用去氧肾上腺素的总次数明显高于去甲肾上腺素。去氧肾上腺素的总剂量中位数为μg，去甲肾上腺素为5μg。图2和图3示收缩压和心率的趋势。线性混合模型显示使用升压药10min后作用均不明显。交互作用p0.15，因此我们保留了交互作用，并比较了各个时间点的组间均值，均无明显差异。静脉推注去氧肾上腺素后1分钟的平均心率为76.8±20.5次/分，而去甲肾上腺素为88.3±23.7次/分。两组之间的最大平均心率差异在第1分钟，为11.49(p=0.）。两组之间的最大收缩压差在第9分钟，为7.81（p=0.08）。两组患者在用药前后均未出现心律不齐。与使用去甲肾上腺素相比，使用去氧肾上腺素的新生儿脐动脉血pH，碳酸氢根和碱剩余，以及脐静脉血碳酸氢根和碱剩余都明显升高（表3）。两组之间的恶心，呕吐和头晕发生率差异无统计学意义。讨论
Mohta等的研究显示使用去氧肾上腺素或去甲肾上腺素时心动过缓的主要结果没有任何差异，次要结果也相似。然而，去氧肾上腺素的总剂量高于去甲肾上腺素，而且去氧肾上腺素比去甲肾上腺素的脐动脉血pH值更高。
α-肾上腺素激动剂被认为是剖宫产术中首选升压药。去氧肾上腺素的主要副作用是导致反射性心率降低，并且可能进一步引起心输出量降低。心率变化已被证明与心输出量相关，心率已被认为是“剖宫产术中心输出量的最佳替代指标”。有研究指出心输出量与子宫胎盘血流量之间具有相关性。去甲肾上腺素由于其弱的β-受体激动的作用，可能较少引起心率降低，从而更好地维持心输出量。尽管由去氧肾上腺素引起的心输出量的适度降低与不良的临床预后没有关系，但是Stewart等强调有必要维持胎儿氧供，尤其是当胎儿有并发症时。因此，我们将心动过缓的发生率作为主要观察指标。
两组之间随时间变化的平均心率差异无统计学意义。这可能是因为给药方式为静脉推注，并给予了低剂量。采用连续输注去氧肾上腺素和去甲肾上腺素时，心率变化可能更加明显，也会增加血管加压药的用量。与去氧肾上腺素相比，使用去甲肾上腺素可降低脐动脉血pH值。与麻黄碱相似，这可能是由于胎盘转移和β-肾上腺素受体激动刺激胎儿代谢引起的。但是，麻黄碱是一种有效的β-肾上腺素受体激动剂，而去甲肾上腺素仅具有弱的β-受体激动作用，NganKee等比较去氧肾上腺素和去甲肾上腺素时，未发现脐动脉血pH值有差异。但是，他们发现使用去甲肾上腺素后胎儿血糖升高，并怀疑是药物由母体经胎盘转移所致。目前去甲肾上腺素胎盘转移的证据仍有争议。
本研究有一定的局限性。首先，文献使用的去甲肾上腺素和去氧肾上腺素剂量比为1:20，最近有研究表明这些剂量不是等效的。其次，计算样本量时考虑到心动过缓的发生率从37.5％降低到15％即具有临床意义，该样本量可能不够大，无法确定心动过缓发生率的真正差异。
综上所述，在腰麻下行择期剖宫产术的患者，使用μg去氧肾上腺素和5μg去甲肾上腺素治疗低血压的疗效相似，而产妇心动过缓的发生率无差异。鉴于去甲肾上腺素组的脐动脉血pH值，碳酸氢盐和碱剩余均较低，有必要进一步研究以研究去甲肾上腺素经胎盘转移和对胎儿代谢的影响。
（翻译：贾俊可金琳审校：陈新忠徐丽丽）参考文献：1.MohtaM,GargA,ChilkotiGT,MalhotraRK.Arandomisedcontrolledtrialofphenylephrineandnoradrenalinebolusesfortreatmentofpostspinalhypotensionduringelectivecaesareansection.Anaesthesia.;74(7):-.
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44.血管升压药用于防治剖宫产腰麻后低血压的专家共识（上篇）
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41.坐位与仰卧位下进行麦氏(Mallampati)分级，哪个能更好地预测困难气道？
40.剖宫产术前升温，有必要吗？
39.宫口开全后需要停硬膜外分娩镇痛吗？--第二产程硬膜外镇痛对产科结局的影响：一项随机对照研究
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35.产麻新谭开篇辞--徐铭军
34.脊髓空洞症产妇分娩的麻醉和产科管理
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30.左右脚趾灌注指数在预测剖宫产腰麻后低血压的不同作用
29.术中过敏反应发生后要停手术吗？
28.分娩镇痛-硬膜外芬太尼剂量对产后母乳喂养的影响
27.格隆溴铵对剖宫产脊麻后低血压发生率以及血管活性药物需要量的影响
26.镁可以降低产时发热的发生率吗？
25.去甲肾上腺素与去氧肾上腺素用于防治剖宫产腰麻低血压的效价比是多少?
24.自动单次输注和持续输注去氧肾上腺素用于预防剖宫产腰麻后低血压
23.治疗产后出血，新鲜冰冻血浆必不可少吗？--通过床旁粘度弹力图指导新鲜冰冻血浆输注治疗产后出血
22.产麻新谭之国庆中秋寄语
21.腹横肌平面(TAP)阻滞与切口浸润(WI)用于剖宫产术后镇痛效果的比较
20.液体治疗有效预防剖宫产术中腰麻后低血压？
19.产科椎管内阻滞并发颅神经麻痹？
18.血管活性药物在剖宫产腰麻中应用的研究
17.全身麻醉是剖宫产术后严重产后出血的独立危险因素？
16.布比卡因脊麻的剂量对胎头外倒转成功率的影响
15.手动控制去甲肾上腺素静脉泵注可以更好预防剖宫产腰麻期间的低血压的发生吗？
14.压力波形分析指导下产妇硬膜外穿刺针定位
13.如何识别子痫前期妇女妊娠相关中风的危险因素？
12.LANCET：早期应用氨甲环酸降低产后出血死亡率
11.腹腔灌注利多卡因可改善剖宫产术后镇痛：随机、双盲、安慰剂对照研究
10.右旋美托咪定能安全应用于产科麻醉吗？
9.产妇满意度：仅仅与镇痛效果有关吗？
8.剖宫产术中左倾卧位不能改善新生儿的酸碱状态
7.间断静脉推注去甲肾上腺素预防剖宫产腰麻期间低血压：序贯法有效剂量研究
6.产麻新谭--开篇辞（三）
5.肥胖是硬脊膜穿破后头痛的保护因素吗？
4.“患者导向的镇痛剂量选择”在剖宫产术后镇痛的临床研究
3.产麻新谭--开篇辞（二）
2.椎管内分娩镇痛影响分娩结局吗？
1.产麻新谭--开篇辞
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